Fentanyl and fentanyl analogues are fully synthetic opioids of the phenylpiperidine class discovered by Janssen et al. in 1959, found to be the most potent anesthetics known so far, reaching tens of hundreds of times the analgesic potency of morphine. In this work, the preparation of fentanyl, and fentanyl analogues, under continuous flow conditions was investigated. This was accomplished by the multi-step preparation under common batch methodologies, by adaptation of such methods to continuous flow settings, and development of novel synthetic strategies, involving reactions such as azaMichael addition, reductive amination, catalytic hydrogen transfer deprotection, and others. It is shown that the methodologies here discussed were successful in the preparation of fentanyl and its precursors, as well as of remifentanil, a high potent, fast-acting anesthetic, with great clinical importance. The synthetic methodology here investigated may be of interest in the up-scaling of the preparation of this class of synthetic opioids by means of continuous flow techniques.

Fentanila e análogos são opioides sintéticos da classe das fenilpiperidinas descobertos por Janssen et al. em 1959, e se mostraram os mais potentes anestésicos já conhecidos chegando a possuir dezenas de milhares de vezes o poder analgésico da morfina. Neste trabalho, a preparação da Fentanila e análogos foi investigada em condições de fluxo contínuo. Isto foi feito com a preparação em múltiplas etapas com uso de metodologias clássicas de síntese, adaptações de tais métodos a condições em fluxo, e desenvolvimento de novas estratégias sintéticas, envolvendo reações como adição de aza-Michael, aminação redutiva, desproteções por transferência catalítica de hidrogênio, entre outras. É mostrado aqui que as metodologias discutidas foram exitosas na preparação da Fentanila e precursores, bem como da remifentanila, um anestésico de alta potência e rápida ação e metabolismo de grande importância clínica. A metodologia sintética aqui investigada pode ser de interesse no escalonamento da preparação desta classe de opioides sintéticos por meios de técnicas de fluxo contínuo.