O presente trabalho de doutorado relata os esforços realizados que viabilizaram a síntese total do alcaloide indólico (+)-raputindol A. Na análise retrossintética da primeira estratégia planejou-se uma reação de alquinilação eletrofílica empregando reagente de iodo hipervalente para unir as partes norte e sul. A síntese da parte sul foi concluída e consistiu na preparação de um reagente de iodo hipervalente do tipo indol-EBX a ser posteriormente empregado na reação de alquinilação. A outra etapa-chave desta rota envolvia uma reação de contração de anel mediada por iodo hipervalente para a construção do triciclo linear do raputindol A. Devido ao insucesso no prosseguimento dessa rota, fez-se necessário explorar uma segunda abordagem. Nessa estratégia, a etapa-chave para a construção do triciclo linear foi uma reação de ciclização [3+2] catalisada por irídio (I). A união da parte norte e da parte sul foi realizada por meio de uma reação de Heck entre dois fragmentos indólicos. Dentre os desafios encontrados na síntese total do (+)-raputindol A pode-se destacar a implementação da ciclização catalisada por irídio (I) e a remoção dos grupos de proteção dos anéis indólicos na etapa final. É importante destacar que, em ambas as estratégias, foi planejada uma resolução enzimática para assegurar a configuração absoluta dos centros quirais de um intermediário avançado e, consequentemente, do produto natural final a qual foi implementada com sucesso na segunda estratégia. A síntese total do o (+)-raputindol A enantiomericamente puro foi realizada em 10 etapas (sequência linear mais longa) com 3,3% de rendimento global, após purificação por HPLC preparativa para separação dos diastereoisômeros formados na etapa de introdução da cadeia lateral em C-7.

This work describes the efforts carried out towards the total synthesis of the indole alkaloid (+)- raputindole A. The first strategy explored was based on a retrosynthetic analysis employing hypervalent iodine reagent to couple the northern and southern parts via an electrophilic alkynylation reaction. The synthesis of the southern part was achieved via a hypervalent iodine reagent of the indole-EBX type, which would later be used in the alkynylation reaction. The other key step on this route would be a ring contraction reaction mediated by hypervalent iodine for the construction of the linear tricycle (northern part) of raputindole A. Due to the difficulties found in the implementation of this synthetic route, a second approach was devised. In this second strategy, the key step in the construction of the linear tricyclic core was an iridium (I) catalyzed [3+2] cyclization. The union of the northern and southern parts was accomplished through a Heck reaction between two indoles fragments. The implementation of the iridium (I) catalyzed [3+2] cyclization and removal of the indole protecting groups in the final stage were the more challenging steps found in the total synthesis of (+)-raputindole A. It is important to highlight that in both strategies an enzymatic resolution was planned in order to secure the absolute configuration of the chiral centers which was used successfully implemented in the second strategy. The total synthesis of enantiomerically pure (+)-raputindole A was carried out in 10 steps (longest linear sequence) and 3.3% overall yield, after preparative HPLC for the separation of the diastereoisomers formed in the introduction of the side chain at C-7.