The human outstanding cognitive abilities are computed in the cerebral cortex. This mammalian-specific brain structure has been the place of massive biological innovations throughout evolution. Over the past decade, long non-coding RNAs (lncRNAs) have emerged as gene regulatory elements with greater tissue-specificity and evolutionary turnover than mRNAs. lncRNAs are highly expressed in neural tissues, making them candidates for cerebral cortex plasticity, evolution, and disease. Whether changes in the expression or the de novo expression of lncRNAs have impacted the development and evolution of the human cerebral cortex remains an open question. To characterize the evolutionary changes of lncRNAs in the developing cerebral cortex, we used system biology approaches to comprehensively annotate the repertory of lncRNAs in humans, rhesus macaques, mice, and chickens; and to identify the syntenic conservation of the cortical lncRNA repertory in the human transcriptome, classifying human lncRNAs into evolutionary groups as a function of the predicted minimal age. Those groups of lncRNAs showed differences in genomic and regulatory features and expression dynamics, indicating differences in their functionality. By combining single-cell RNA-seq and weighted gene co-expression network analysis, the cellular context of the innovation of the lncRNAs repertory was unveiled; older lncRNAs showed preferential expression in early neurodevelopmental stages and germinative zones, while newer lncRNAs showed preferential expression in synaptogenic glutamatergic neurons and Human-specific gene co-expression modules. Additionally, newer lncRNAs were dysregulated in autism spectrum disorders, a Human-specific disease. These results highlight the de novo expression of lncRNAs as genetic sources of cerebral cortex evolution, especially for the diversification and dysfunction of glutamatergic neurons.

As excelentes habilidades cognitivas humanas são computadas no córtex cerebral. Essa estrutura cerebral específica de mamíferos, dotada de notável plasticidade, tem sido o lugar de inovações biológicas massivas ao longo da evolução. Na última década, RNAs longos não codificadores (lncRNAs) surgiram como moléculas reguladoras. Eles apresentam maior especificidade tecidual e turnover evolutivo do que genes codificadores de proteínas e são altamente expressos em tecidos neurais, tornando-os candidatos interessantes para plasticidade, evolução e doença do cortex cerebral. Como as mudanças na expressão de lncRNAs ou a expressão de novo de lncRNAs impactaram o desenvolvimento do córtex cerebral? Continua sendo uma questão aberta. Para caracterizar as mudanças evolutivas de lncRNAs no córtex cerebral em desenvolvimento, usamos abordagens biológicas de sistema; primeiro, para anotar de forma abrangente o repertório de lncRNAs em humanos, macacos rhesus, camundongos e galinhas; segundo, para identificar a conservação sintênica do repertório de lncRNAs corticais na linhagem humana, classificando-os em grupos evolutivos em função da idade mínima prevista. Esses grupos de lncRNAs apresentaram diferenças nas características genéticas e na dinâmica de expressão, indicando uma diferença em sua funcionalidade. Ao combinar a análise de single-cell-RNA-seq e RNA-seq, o contexto celular da inovação do repertório de lncRNAs foi revelado; lncRNAs mais antigos mostraram expressão preferencial em estágios iniciais do neurodesenvolvimento e zonas germinativas; enquanto lncRNAs humanos específicos mostraram expressão preferencial em neurônios glutamatérgicos, foram enriquecidos em módulos coexpressos de genes específicos de humanos e desregulados em Transtorno do Espectro Autista. Os resultados destacam os lncRNAs como fontes genéticas da evolução do córtex cerebral e diversificação dos neurônios glutamatérgicos.