O Eixo Imune-Pineal (EIP) é a comunicação entre a pineal e o sistema imunológico durante as respostas imunes. Citocinas inflamatórias e padrões moleculares associados a patógenos/perigos bloqueiam a síntese de melatonina da pineal, permitindo a migração de células imunes para o local da lesão enquanto induz sua produção por células imunocompetentes. Uma melhor compreensão dos mecanismos responsáveis de ajustar a síntese de melatonina pineal e extra-pineal melhoraria nossa capacidade de modular esse sistema em condições fisiopatológicas. Na presente Tese, determinamos o perfil cíclico do sistema melatonérgico em células imunes, como as células do sistema imune e pineal respondem aos sinais imunológicos e como a ativação desequilibrada do EIP pode induzir uma doença inflamatória crônica. Primeiro, demonstramos que fagócitos e linfócitos T da medula óssea (MO) e baço apresentam ritmos diários de enzimas melatonérgicas e produzem melatonina após estimulação com LPS e IL10. A IL10 é uma citocina anti-inflamatória que exerce seus efeitos ativando a via STAT3, um fator de transcrição capaz de interagir e regular a via NFκB. A IL10 leva à ativação de (P)STAT3/NFKB na pineal, células da MO e esplenócitos, aumentando a síntese de melatonina. A IL10 também reduziu a síntese de melatonina nas células peritoneais. Consequentemente, variações nos níveis de IL10 durante as respostas imunes podem ser um fator regulador da síntese de melatonina pineal e extra-pineal. Finalmente, usando um modelo animal de inflamação crônica (artrite reumatóide, AR), comparamos a ativação do EIP em animais resistentes (RES) e que desenvolveram AR. A conversa cruzada adrenal-pineal foi alterada em animais com AR, levando a uma diminuição da relação 6-sulfatoximelatonina/corticosterona. Essa razão foi inversamente correlacionada com o escore inflamatório (composto pelas citocinas IL-1β, MCP-1, IL-2 e IL-4) e o tamanho da lesão inflamatória, fornecendo fortes evidências de que a interação positiva adrenal/pineal é um mecanismo precoce evitando a cronificação inflamatória. Em conclusão, a presente Tese aumenta nossa compreensão dos mecanismos que ajustam a síntese de melatonina pineal e extra-pineal ao local e tempo corretos durante as respostas imunes.

The immune-pineal axis (IPA) is the communication between the pineal and the immune system during immune responses. Inflammatory cytokines and pathogen/danger-associated molecular patterns block pineal's melatonin synthesis, allowing the migration of immune cells to the injury site while inducing its production by immunocompetent cells. A better understanding of the mechanisms responsible for adjusting pineal and extra-pineal melatonin synthesis would improve our ability to modulate this system in pathophysiological conditions. In the present Thesis, we determined the cyclic profile of the melatonergic system in immune cells, how pineal and immune system cells respond to immunological signals and how the unbalanced activation of IPA might induce a chronic inflammatory disease. First, we demonstrated that phagocytes and T-lymphocytes of the bone marrow (BM) and spleen show daily rhythms of melatonergic enzymes and produce melatonin following LPS and IL10 stimulation. IL10 is an anti-inflammatory cytokine that exerts its effects by activating the STAT3 pathway, a transcription factor capable of interacting with and regulating the NFκB pathway. IL10 leads to (P)STAT3/NFKB activation in the pineal, BM cells, and splenocytes, increasing melatonin synthesis. IL10 also reduced melatonin synthesis in peritoneal cells. Consequently, variations in IL10 levels during immune responses may be a regulatory factor of the pineal and extra-pineal melatonin synthesis. Finally, using an animal model of chronic inflammation (rheumatoid arthritis, RA), we compared IPA activation in resistant (RES) and animals that developed RA. The adrenal-pineal crosstalk was altered in RA animals leading to a decreased 6-sulfatoxymelatonin/corticosterone ratio. This ratio was inversely correlated with an inflammatory score (composed of the cytokines IL-1β, MCP-1, IL-2, and IL-4) and the inflammatory lesion's size, providing strong evidence that adrenal/pineal positive interaction is an early mechanism avoiding inflammatory chronification. In conclusion, the present Thesis increases our understanding of mechanisms adjusting pineal and extra-pineal melatonin synthesis to the right place and time during immune responses.