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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.9.2019.tde-28012019-104826
Documento
Autor
Nome completo
Leonardo Mendes Bella
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2018
Orientador
Banca examinadora
Martins, Joilson de Oliveira (Presidente)
Brito, Cyro Alves de
Festuccia, William Tadeu Lara
Viciana, Ana Carolina de Bragança
Título em português
Colecalciferol regula os parâmetros hematológicos e a produção de citocinas pró-inflamatórias renais em camundongos diabéticos e nas células RAW 264.7
Palavras-chave em português
células RAW 264.7
hormônios
Lipopolissacarídeo
Sistema imune
Vitamina D
Resumo em português
Os efeitos causados pelo tratamento em conjunto da insulina e do colecalciferol em indivíduos diabéticos não estão completamente elucidados. O presente trabalho avaliou o efeito de ambos os hormônios nos rins, no fígado, no coração e nos parâmetros hematológicos de camundongos machos (C57BL/6) sadios e diabéticos, bem como a ação do colecalciferol (in vitro) na resposta imunológica desenvolvida pelas células RAW 264.7 e pelos macrófagos peritoneais (MP) após estímulo com lipopolissacarídeo (LPS). Após dez dias da administração da aloxana (60 mg/kg), animais diabéticos exibiram redução do ganho de peso corporal e hiperglicemia quando comparados aos animais que receberam salina. No sétimo dia do período experimental, foi verificado que animais diabéticos que não receberam nenhum hormônio, em relação aos não diabéticos, exibiram redução do peso corporal, dos níveis de hemoglobina (Hb), hematócrito, hematimetria, insulina, TNF-α e IL-6 (coração) e aumento da glicemia, da relação peso corpóreo/peso rim esquerdo, das concentrações séricas de ureia, creatinina, Fosfatase Alcalina (FAL), Lactato desidrogenase (LDH) e lactato, fator de necrose tumoral (TNF)-α, interleucina (IL)-6 e IL-10 (no rim); o tratamento com insulina (1 UI/300 mg/dL glicemia), em relação aos animais diabéticos não tratados, promoveu aumento do peso corporal, das concentrações séricas de insulina e redução da glicemia, das concentrações séricas de ureia e da razão TNF-α/IL-10 (coração); o tratamento com colecalciferol (800 UI/dia), em relação aos animais diabéticos não tratados, promoveu aumento das concentrações séricas de 25-hidroxicolecalciferol [25(OH)D], Hb, hematócrito, hematimetria, IL-10 (coração) e reduziu IL-6, IL-10, TNF-α e EPO (rim); os animais diabéticos tratados com insulina, em relação aos animais diabéticos suplementados com colecalciferol apresentaram aumento do peso corpóreo, de ureia sérica, IL-6 e TNF-α (coração) e redução da glicemia, das concentrações séricas de lactato, de IL-6, TNF-α, IL-10 e EPO (rim); os animais -que receberam ambos os hormônios, em relação aos animais tratados com insulina, apresentaram aumento sérico de insulina e lactato; os animais diabéticos que receberam ambos os hormônios, em relação aos animais diabéticos tratados com colecalciferol, exibiram aumento sérico de 25(OH)D, de insulina, além da redução das concentrações de IL-10, da razão de TNF-α/IL-10 e TNF-α/IL-6 (coração); animais diabéticos que receberam ambos os hormônios, em relação aos diabéticos não suplementados com colecalciferol, exibiram: aumento de insulina sérica e redução das concentrações séricas de ureia e das razões renal e hepática de TNF-α/IL-6; células RAW 264.7 estimuladas pelo LPS e tratadas com 100 nM colecalciferol exibiram maior expressão da CYP27B1 e redução na liberação de mediadores inflamatórios quando comparadas ao grupo estimulado pelo LPS. Entretanto, não foi observado o mesmo efeito nos MP. Em conjunto, os resultados sugerem que: 1) em animais diabéticos, o colecalciferol pode modular parâmetros hematológicos e que a insulina pode melhorar a função renal, bem como a recuperação do peso corporal; 2) o colecalciferol pode ser metabolizado pelas células RAW 264.7 e modular a resposta imunológica desencadeada pelo LPS.
Título em inglês
Colecalciferol regulates haematological parameters and the production of renal proinflammatory cytokines in diabetic mice and RAW 264.7 cells
Palavras-chave em inglês
Hormones
Immune system
Lipopolysaccharide
RAW 264.7 cells
Vitamin D
Resumo em inglês
The effects caused by the treatment of insulin and cholecalciferol in diabetic subjects are not completely elucidated. The present study evaluated the effect of both hormones on the kidneys, liver, heart and hematological parameters of healthy and diabetic male mice (C57BL/6), as well as the action of cholecalciferol (in vitro) on the immune response developed by the cells RAW 264.7 and peritoneal macrophages (MP) after stimulation with lipopolysaccharide (LPS). After ten days of alloxan administration (60 mg/kg), diabetic animals exhibited a reduction in body weight gain and hyperglycemia when compared to animals that received saline. On the seventh day of the experimental period, it was verified that diabetic animals that did not receive any hormones, in relation to non-diabetics, showed reduction of body weight, hemoglobin (Hb), hematocrit, hematimetry, insulin, TNF-α and IL- 6 (heart) and increased glycemia, body weight / left kidney weight, serum urea, creatinine, Phosphatase Alkaline, lactate dehydrogenase (LDH) and lactate levels, tumor necrosis factor (TNF) interleukin (IL) -6 and IL-10 (in the kidney); diabetic mice treated with insulin (1 IU / 300 mg/dL glycemia) in relation to untreated diabetic animals promoted increased body weight, serum insulin levels and blood glucose lowering, serum urea levels and TNF-α ratio / IL-10 (heart); diabetic animals treated with cholecalciferol (800 IU/day), in relation to untreated diabetic animals, exhibited increased serum levels of 25-hydroxycholecalciferol [25 (OH) D], Hb, hematocrit, hematimetry, IL-10 (heart) and reduced IL-6, IL-10, TNF-α and EPO (kidney);insulin-treated diabetic animals compared to diabetic animals supplemented with cholecalciferol exhibited an increase of body weight, serum urea, IL-6 and TNF-α (heart) and a reduction of glycaemia, serum lactate levels, IL-6, TNF- α, IL-10 and EPO (kidney); animals that received both hormones, compared to animals treated with insulin exhibited an increase of insulin and lactate serum levels; diabetic animals that received both hormones, compared to diabetic animals treated with cholecalciferol, exhibited an increase of 25(OH)D and insulin serum levels, and a reduction of IL-10, TNF-α/IL-10 and TNF-α/IL-6 ratios (heart); diabetic animals that received both hormones, compared to diabetic animals not supplemented with cholecalciferol, exhibited an increase of insulin and reduced urea serum levels and reduced renal and hepatic TNF-α/IL-6 ratios; LPS-stimulated RAW 264.7 cells and treated with 100 nM cholecalciferol exhibited greater CYP27B1 expression and reduced release of inflammatory mediators when compared to the LPS-stimulated group. However, the same effect was not observed in PM. Taken together, the results suggest that: 1) in diabetic animals, cholecalciferol may modulate hematological parameters and that insulin may improve renal function as well as recovery of body weight; 2) cholecalciferol can be metabolized by RAW 264.7 cells and modulate the immune response triggered by LPS.
 
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Data de Publicação
2019-01-29
 
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