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Tese de Doutorado
Documento
Autor
Nome completo
Aline Henriques Guariento
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2017
Orientador
Banca examinadora
Moreno, Fernando Salvador (Presidente)
Barbisan, Luis Fernando
Cogliati, Bruno
Ong, Thomas Prates
Rogero, Marcelo Macedo
Título em português
Efeito quimiopreventivo da β-ionona nas fases de iniciação e seleção/promoção da hepatocarcinogênese associada ao desenvolvimento de esteatose hepática não alcoólica em ratos Wistar
Palavras-chave em português
Beta-Ionona
Hepatocarcinogênese
NAFLD
Obesidade
Quimioprevenção
Resumo em português
O câncer é um dos principais problemas de saúde pública no mundo. Dentre as neoplasias primárias que acometem o fígado, o carcinoma hepatocelular (HCC) é a mais frequente. Diversos fatores de risco predispõem ao HCC, entre eles a doença hepática gordurosa não-alcoólica (NAFLD). Segundo estudos prévios do grupo, a β-ionona (BI), presente em uvas e aromatizantes de vinho, apresenta potencial quimiopreventivo da hepatocarcinogênese. Além disso, a βI parece atuar na redução da colesterolemia podendo, assim, influenciar a NAFLD. Desta forma pretendeu-se, neste projeto, avaliar o desenvolvimento da NAFLD e sua influência nas etapas de iniciação e seleção/promoção da hepatocarcinogênese em ratos Wistar submetidos ao modelo do hepatócito resistente (RH), além da atividade quimiopreventiva da βI, nessas condições experimentais em ratos. Para isso, os animais foram alocados em 6 grupos experimentais: RH iniciação (n=11), NAFLD iniciação (n=15), BI iniciação (n=15), RH seleção/promoção (n=11), NAFLD seleção promoção (n=15) e BI seleção/promoção (n=15). Na fase de iniciação os animais do grupo NAFLD receberam, diariamente, emulsão hipercalórica até a sexta semana do experimento um dia antes da administração de DEN. Já na fase de seleção/promoção os animais do grupo NAFLD receberam a emulsão hipercalórica, a partir de um dia após a DEN. Os animais dos grupos RH da iniciação e da seleção/promoção servem como controles e receberam, diariamente, 1mL/100g peso corpóreo de água até a sexta semana do experimento e um dia após a DEN, respectivamente. Na fase de iniciação, após 13 semanas os animais do grupo NAFLD não demonstraram sinais de esteatose, apresentaram maiores níveis séricos de triacilglicerol, colesterol total e LDL comparados ao grupo RH (P<0,05). O grupo NAFLD apresentou maior porcentagem de nódulos macroscópicos, bem como maior número e porcentagem de área hepática de lesões pré neoplásicas persistentes (pLPN) comparado ao grupo RH (P<0,05). Já o grupo BI apresentou menor número de pLPN e maior número de lesões em remodelação e uma maior porcentagem de área hepática de rLPN (p<0,05). Em relação a proliferação celular, o grupo NAFLD apresentou maior número de células em sourrounding, pLPN e rLPN comparada ao grupo RH e o grupo BI menor número em pLPN comparada a NAFLD. Já na fase de seleção/promoção foi possível observar o grupo NAFLD tem maiores valores de focos de inflamação, hepatócitos balonizados e grau de esteatose hepática em relação ao grupo BI, assim como maiores níveis séricos de triacilgliceróis, colesterol total e LDL (p<0,05). O grupo NAFLD apresentou maior porcentagem de nódulos macroscópicos <1, maior número, menor tamanho médio de pLPN comparados ao grupo RH (p<0,05). O grupo BI apresentou menor número e menor porcentagem de área em pLPN e maior porcentagem de área em rLPN (p<0,05). Em relação a proliferação celular, o grupo NAFLD apresentou maior número de células em sourrounding, pLPN e rLPN comparada ao grupo RH (p<0,05). Na expressão gênica, o grupo BI apresentou maior expressão de HMGCR em relação grupo NAFLD (p<0,05), O grupo NAFLD apresentou maior expressão de INSIG1 em relação ao grupo RH (p<0,05) e tendência na expressão de INSIG 2.
Título em inglês
Chemopreventive effect of β-ionone in the phases of initiation and selection/promotion of hepatocarcinogenesis associated with the development of non-alcoholic steatosis in Wistar rats
Palavras-chave em inglês
Beta-ionone
Chemoprevention
Hepacarcinogenesis
NAFLD
Obesity
Resumo em inglês
Cancer is a major public health problems in the world. Among the primary neoplasm affecting the liver, hepatocellular carcinoma (HCC) is the most frequent. Several risk factors predispose to HCC, including the non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). According to previous studies of the group, β-ionone (BI), present in grapes and flavors of wine, it presents potential chemopreventive of hepatocarcinogenesis. Furthermore, βI appears to act in reducing blood cholesterol and may thus influence NAFLD. In this way it was intended in this project, evaluate the development of NAFLD and its influence on the steps of initiation and selection/promotion of hepatocarcinogenesis in Wistar rats resistant hepatocyte model (HR), and the chemopreventive activity of βI, these experimental conditions in rats. For this, the animals were divided into 6 groups: RH initiation (n = 11), NAFLD initiation (n = 15), BI initiation (n = 15), HR selection / promotion (n = 11), NAFLD selection promotion ( n = 15) and BI selection / promotion (n = 15). In the inception phase of the NAFLD group animals received daily calorie emulsion until the sixth week of the experiment one day prior to DEN administration. In the selection / promotion stage NAFLD group of animals received hypercaloric emulsion, from one day after the DEN. The animals of groups HR and selection of initiation / promotion serve as controls and received daily 1mL / 100g body weight of water until the sixth week of the experiment, and one day after DEN respectively. In the initiation phase, after 13 weeks the animals of group NAFLD showed no signs steatosis, had higher serum levels of triglyceride, total cholesterol and LDL compared to the HR group (P <0.05). The NAFLD showed higher prevalence of macroscopic nodules as well as higher number and percentage of liver area of persistent pre-neoplastic lesions (pLPN) compared to the HR group (P <0.05). But the BI group had fewer pLPN and higher number of lesions in remodeling and a higher percentage of liver area rLPN (p <0.05). In relation to cell proliferation, the NAFLD group had a higher number of cells in sourrounding, pLPN and rLPN compared to the RH group and the lowest number in pLPN BI group compared to NAFLD. In the selection / promotion layer was observed NAFLD group has the highest values of inflammation foci, balonizados hepatocytes and hepatic steatosis grade in relation to BI group as well as higher serum levels of triglyceride, total cholesterol and LDL (p <0 , 05). The NAFLD showed higher prevalence of macroscopic nodules <1, more, smaller average size pLPN compared to the HR group (p <0.05). The BI group had fewer and smaller percentage area in pLPN and higher percentage of area rLPN (p <0.05). In relation to cell proliferation, the NAFLD group had a higher number of cells in sourrounding, pLPN and rLPN compared to the HR group (p <0.05). In gene expression, the BI group showed higher expression of HMGCR regarding NAFLD group (p <0.05), the NAFLD group had higher expression of INSIG1 against the RH group (p <0.05) and a tendency in the expression of INSIG 2.
 
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Data de Publicação
2018-01-31
 
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