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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.9.2007.tde-27042007-155446
Documento
Autor
Nome completo
Joice Kuroiwa-Trzmielina
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2007
Orientador
Banca examinadora
Moreno, Fernando Salvador (Presidente)
Dagli, Maria Lúcia Zaidan
Ong, Thomas Prates
Título em português
Atividade quimiopreventiva da tributirina na hepatocarcinogênese em ratos
Palavras-chave em português
Hepatocarcinogênese
Histona
Neoplasias hepáticas
NF-kB
p53
Quimioprevenção
Tributirina
Resumo em português
No presente estudo avaliou-se a atividade quimiopreventiva da tributirina (T), pró-fármaco do ácido butírico (AB) e presente naturalmente em leite e derivados, quando administrada a ratos Wistar durante as etapas de iniciação e seleção/promoção do modelo de hepatocarcinogênese do "Hepatócito Resistente" (RH). Os animais receberam diariamente, durante 8 semanas consecutivas e por entubação gástrica: T (200 mg/100 g de peso corpóreo [p.c.]; grupo TB) ou maltodextrina (300 mg/100 g de p.c.; grupo MD; controle isocalórico). Duas semanas após o início dos tratamentos, os grupos foram submetidos ao modelo do RH. Esse consistiu na aplicação intraperitoneal de uma dose do agente iniciante dietilnitrosamina (DEN, 20 mg/100 g de p.c.), seguida, 2 semanas após, da aplicação de 4 doses consecutivas de 2-acetilaminofluoreno (AAF; 2 mg/100 g de p.c.) e de uma hepatectomia parcial (HP) a 70%, acrescida de 2 doses de AAF (2 mg/100 g de p.c.) 2 e 4 dias após a cirurgia. Decorridas 6 semanas após a iniciação com DEN, os animais foram eutanasiados administrando-se, entretanto, 2 horas antes desse procedimento 5-bromo-2-desoxiuridina (BrdU) (10 mg/100 g de p.c.). De acordo com a análise macroscópica dos fígados, e em comparação ao grupo MD, verificou-se que o grupo TB apresentou menor multiplicidade (p < 0,05) e tamanho (p < 0,05) de lesões pré-neoplásicas (LPN) hepáticas. Em relação à análise morfométrica das LPN hepáticas positivas para a enzima glutationa S-transferase forma placentária (GST-P) totais (persistentes + em remodelação) e também nas LPN hepáticas GST-P positivas persistentes, observou-se que em comparação ao grupo MD, o TB apresentou menor tamanho (p < 0,05) e área do corte ocupada (p < 0,05) por essas lesões. O grupo TB apresentou maior porcentagem (p < 0,05) de LPN hepáticas GST-P positivas em remodelação e maior número (p < 0,05) de corpúsculos apoptóticos (CA) nessas LPN em comparação ao MD. Não houve diferenças (p > 0,05) entre os grupos MD e TB em relação à proliferação celular e aos danos no DNA. De acordo com a imunoistoquímica para p53, o grupo TB apresentou menor porcentagem (p < 0,05) de LPN hepáticas totais e persistentes positivas para a proteína, comparado ao MD. O grupo TB apresentou menor ativação (p < 0,05) do fator nuclear-kB (NF-kB) quando comparado ao MD. O grupo TB tendeu a apresentar maior acetilação de histona H3 resíduo de lisina 9 (H3K9) em relação ao grupo MD. A T apresentou atividade quimiopreventiva promissora quando administrada a ratos Wistar diariamente e durante 8 semanas, abrangendo as etapas de iniciação e seleção/promoção do modelo de hepatocarcinogênese do RH. Inibição de LPN hepáticas GST-P positivas persistentes, indução da remodelação e da apoptose, além de normalização da função de p53, inibição da ativação do NF-kB e indução da acetilação de H3K9 parecem estar envolvidas com as ações anticarcinogênicas da T.
Título em inglês
Chemopreventive activity of tributyrin in hepatocarcinogenesis in rats
Palavras-chave em inglês
Chemoprevention
Hepatic neoplasia
Hepatocarcinogenesis
Histone
NF-kB
p53
Tributyrin
Resumo em inglês
Chemopreventive activity of tributyrin (T), a butyric acid prodrug found in milk and its derivatives, was evaluated during the initial phases of the "Resistant Hepatocyte" (RH) model of hepatocarcinogenesis. During 8 consecutive weeks, rats received T (200 mg/100 g body weight; TB group) or maltodextrin (M; 300 mg/100 g body weight; MD group; isocaloric control). Two weeks after the beginning of the treatments, the animals received one dose of diethylnitrosamine (DEN; 20 mg/100 g body weight) for initiation. Two weeks later, the animals received six doses of 2-acetylaminofluorene (AAF, 2 mg/100 g body weight), 4 consecutive doses before partial (2/3) hepatectomy and the remaining, two and four days after surgery. All animals were euthanized 6 weeks after DEN administration. Two hours before euthanasia, rats received 5-bromo-2-desoxiuridina (BrdU) (10 mg/100 g body weight). Multiplicity and area of visible hepatocyte nodules/animal were smaller (p < 0,05) in TB group, compared to MD group. Mean area and % liver section area occupied by total (persistant + remodeling) hepatic placental glutathione S-transferase (GST-P) positive preneoplastic lesions (PNL) and persistant hepatic GST-P positive PNL were smaller (p << 0,05) in TB group, compared to control group. Compared to MD group, TB group presented increased (p < 0,05) % of remodeling hepatic GST-P positive PNL and increased number of apoptotic bodies in these PNL. No differences (p gt; 0,05) were observed between MD and TB groups regarding cell proliferation and DNA damage. TB group presented reduced (p < 0,05) % of total and persistant PNL p53 positive compared to MD group. TB group presented reduced (p < 0,05) nuclear factor-kB (NF-kB) activation in comparison with MD group. Lysine 9 acetylation site in H3 (H3K9) tended to be increased in TB group compared to MD. These results indicate that T represents promising chemopreventive agent against hepatocarcinogenesis when administered to Wistar rats during 8 consecutive weeks on initial phases of RH model. Persistant hepatic GST-P positive PNL inhibition, remodeling and apoptosis induction, p53 function normalization, inhibition of NF-kB activation and H3K9 acetylation can be involved with antineoplastic T actions.
 
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Data de Publicação
2007-07-04
 
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