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Tese de Doutorado
DOI
Documento
Autor
Nome completo
Juan Carlos Tenorio Clavijo
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Carlos, 2018
Orientador
Banca examinadora
Ellena, Javier Alcides (Presidente)
Ambrosio, Andre Luis Berteli
Batista, Alzir Azevedo
Caracelli, Ignez
Sabino, José Ricardo
Título em português
Estudos cristalográficos e da densidade de carga de novas formas sólidas derivadas de compostos antirretrovirais
Palavras-chave em português
Cálculos de primeiros princípios
Densidade de carga
Difração de raios X em monocristal
Engenharia de cristais
Fármaco antirretrovirais
Resumo em português
Este documento de Tese é o resultado de um trabalho de pesquisa voltado à análise cristalográfica de novas formas sólidas cristalinas derivadas de fármacos antirretrovirais, diante do contexto da engenharia de cristais para o desenho das novas formas sólidas, e principalmente diante da ótica da análise das densidades de carga, o que permitiu um entendimento mais acurado da estrutura eletrônica molecular desta classe de compostos. Compostos farmacêuticos antirretrovirais do tipo inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (INTRs), são de grande importância, uma vez que são amplamente usados na terapêutica antirretroviral, principalmente contra o vírus HIV. Nesse contexto, são conhecidos alguns problemas associados na manufatura destes fármacos, principalmente aos processos de extração e purificação dos fármacos Lamivudina (3TC) e Emtricitabina (FTC). Diante desta problemática, a engenharia de cristais fornece uma solução, mediante o planejamento racional de formas sólidas (sais, cocristais, solvatos, polimorfos, etc.) que apresentam maior estabilidade e facilitem principalmente o processo de purificação em grande escala. Daí surge a importância de estudar a estrutura molecular das diferentes formas sólidas derivadas destes fármacos, sendo uma das principais técnicas para este estudo a difração de raios X em monocristais (DRXM). Neste trabalho um total de nove novas formas sólidas foram avaliadas e reportadas, com uma discussão detalhada das conformações moleculares e supramoleculares. Entretanto, é realizada uma análise das densidades de carga mediante métodos experimentais, uma vez que foram conduzidos experimentos de DRXM em alta resolução, em virtude da boa qualidade dos cristais que algumas das formas sólidas apresentaram. Desta maneira foi possível propor modelos de densidade de carga experimentais construídos mediante o formalismo de Hansen & Coppens, utilizando refinamento por mínimos quadrados baseados nos dados de difração em alta resolução. Por último, com o intuito de ter um estudo mais completo e detalhado da estrutura eletrônica, foram realizados cálculos teóricos de primeiros princípios em condições gasosas e periódicas de contorno. Desta forma, é apresentada uma sinergia entre os resultados obtidos pelas análises das distribuições de densidade de cargas de algumas formas sólidas, com os resultados gerais da engenharia de cristais e, portanto, concluir e extrapolar alguns aspectos importantes, principalmente no que se refere às energias associadas com as interações intermoleculares. A sinergia dos estudos de engenharia de cristais e de densidade de carga, é um tipo de pesquisa pouco publicada dentro da área da cristalografia de pequenas moléculas.
Título em inglês
Crystallography and charge density studies of new solid forms of antiretroviral drugs
Palavras-chave em inglês
Ab-initio calculations
Antiretroviral drugs
Charge density
Crystal engineering
Sigle crystal X-ray diffraction
Resumo em inglês
This Thesis is the result of the research proposal aimed to the crystallographic analysis of new crystalline solid forms derived from antiretroviral drugs, in the context of the crystal engineering for the design of the new solid forms, mainly since the viewpoint of the charge density analysis, which allowed an accurate comprehension of the molecular electronic structure of this kind of compounds. Antiretroviral drug compounds of nucleoside analog reverse-transcriptase inhibitors (NRTI) type, are of great importance once they are large used in the antiretroviral therapy, mainly against the HIV. In this context, some problems are known regard to the manufacture process of these drugs, mainly in the extraction and purification procedures of the lamivudine (3TC) and emtricitabine (FTC) drugs. On this issue, the crystal engineering provides an answer, through the rational planning of solid forms (salts, cocrystals, solvates, polymorphs, etc.) that exhibit an increased stability and facilitate mainly the large-scale purification process. Hence is important to study the molecular structure of the diverse solid forms derived from these drugs, mainly through the single-crystal X-ray diffraction (SCXD) experiments. In this research a total of nine new solid forms were assessed and reported, along with a detailed discussion of the molecular and supramolecular conformations. Meantime, it was carried out an analysis of the experimental charge density, once it was performed high-resolution SCXD experiments, since some of the solid forms showed good quality single crystals. In this way, it was possible to propose models of experimental charge density through the Hansen & Coppens formalism, using least-square refinement against high-resolution X-ray diffraction data. Finally, with the aim to have a more complete and detailed study of the electronic structure, it was also carried out first principles theoretical calculations in gas-phase and periodic boundary conditions. Thus, it is shown a synergy between the results obtained by the analysis of the charge density distributions of some solid forms and the crystal engineering results and, therefore, to conclude and to extrapolate some important aspects, mainly involved with the intermolecular interaction energies. The synergy of the crystal engineering and charge density studies is a kind of research little published, within the small molecule crystallography area.
 
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Data de Publicação
2019-05-03
 
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