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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.75.2019.tde-13122018-110739
Documento
Autor
Nome completo
Lucas Lima Zanin
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Carlos, 2018
Orientador
Banca examinadora
Porto, André Luiz Meleiro (Presidente)
Momo, Patricia Betoni
Paixão, Marcio Weber
Curvelo, Antonio Aprigio da Silva
Título em português
Síntese de adutos de Knoevenagel e de 4H cromenos por irradiação micro-ondas e reações de biotransformação
Palavras-chave em português
biotransformação
condensação de Knoevenagel
cromenos
micro-ondas
radiação
Resumo em português

Neste trabalho foi desenvolvida uma metodologia sintética verde para as reações de condensação de Knoevenagel entre aldeídos aromáticos e o cianoacetato de metila 2'. As reações foram assistidas pelo método de aquecimento via irradiação micro-ondas, realizadas em 30 minutos, em uma temperatura de 65-85 ºC e 55 W de potência. Foram realizadas as sínteses de doze compostos 2a-l utilizando água ou etanol como solvente e forneceram bons rendimentos na faixa de 70-90%. A metodologia desenvolvida para a síntese destes compostos envolveu uma simples estratégia de purificação, a qual utilizou-se de lavagens com hexano a quente para obter os produtos isolados. Todos os compostos foram caracterizados via RMN (1H e 13C), IV e CG-EM. Sequencialmente, com intuito de dar aplicabilidade aos adutos de Knoevenagel previamente sintetizados, foi realizada uma série sintética de 4H-cromenos, uma classe estrutural de moléculas que possuem um potencial bioativo. A metodologia utilizada foi adaptada da utilizada na síntese dos adutos de Knoevenagel 2a-l e uma série sintética foi realizada via reações one-pot tricomponente, resultando na síntese de dez 4H-cromenos 3a-j, dos quais 5 foram inéditos na literatura. As reações foram realizadas em 90 minutos, a 85 ºC, 55 W de potência, utilizando água como solvente e forneceram rendimentos na faixa de 40-60%. Todos os 4H-cromenos foram isolados por cromatografia em coluna e caracterizados via RMN (1H e 13C), IV e EM. Também foram realizadas neste estudo reações de condensação de Knoevenagel utilizando cetonas aromáticas e a malononitrila 5'. Duas metodologias foram empregadas, sendo que a primeira utilizou uma base forte (NaOH) por meio de uma reação em cascata e a segunda metodologia utilizou uma base de força moderada (trietilamina) por meio de uma reação one-pot. A metodologia que utilizou NaOH teve como objetivo obter o ânion da malononitrila 5' de uma maneira efetiva previamente a adição da cetona no frasco reacional com intuito de favorecer o progresso da reação. Foram sintetizados sete adutos de Knoevenagel 5a-c e 5e-i, em 24 h de reação, a 50 ºC em chapa de aquecimento e agitação convencional e utilizando tetraidrofurano como solvente. Foram obtidos valores de conversão (CG-EM) na faixa de 0-38%, com exceção do aduto 5e (c = 90%). Já a metodologia que utilizou trietilamina foi realizada via reação one-pot, ou seja, todos os reagentes foram adicionados ao frasco reacional simultaneamente. Foi verificado que as reações se comportaram mais efetivamente na ausência de solventes e assim, foram sintetizados 6 adutos de Knoevenagel 5 a-b, 5d-f e 5i em 1 h de reação, a 85 ºC, 10 W de potência. As reações forneceram valores de conversão na faixa de 42-58%, porém, foram encontradas dificuldades nos processos de purificação destes compostos e apenas os adutos 5b, 5f e 5i foram isolados com respectivamente 3%, 5% e 6% de rendimento. Todos os adutos 5a-i foram caracterizados via CG-EM e os isolados, 5b, 5f e 5i, foram caracterizados também via RMN (1H e 13C) e IV. Por fim, foram selecionados quatro adutos de Knoevenagel, 2d, 2g, 2j e 2k, sintetizados entre aldeídos e o cianoacetato de metila 2' para realizar reações de biotransformação com o fungo de ambiente marinho Penicillium citrinum CBMAI 1186. Inicialmente o objetivo destas reações era reduzir a ligação dupla carbono-carbono dos adutos, o que resultaria em um centro estereogênico. Foram realizadas reações em 1, 2, 3 e 5 dias e não foram observadas reações de bio-hidrogenação, mas sim, reações de biotransformação, pois foram observados os produtos oxidados (como ácidos carboxílicos) e reduzidos (como álcoois) dos respectivos aldeídos formadores dos adutos de Knoevenagel entre outros compostos. A partir deste estudo, foi possível concluir que o fungo Penicillium citrinum CBMAI 1186 teve maior capacidade em biotransformar os adutos de Knoevenagel do que reduzir estereosseletivamente a ligação dupla carbono-carbono. Em suma, a partir de metodologias ambientalmente sustentáveis, foram obtidos 31 compostos, sendo 5 inéditos na literatura. e a grande maioria dos restantes foram sintetizados pela primeira vez sob efeito da irradiação micro-ondas.

Título em inglês
Synthesis of Knoevenagel adducts and 4h chromenes by microwave irradiation and biotransformation reactions
Palavras-chave em inglês
biotransformation
chromenes
Knoevenagel condensation
microwave
radiation
Resumo em inglês

In this work a synthetic green methodology was developed for Knoevenagel condensation reactions between aromatic aldehydes and methyl cyanoacetate 2'. The reactions were under microwave irradiation method, carried out in 30 minutes at a temperature of 65-85 ºC and 55 W of power. Twelve compounds 2a-1 were synthesized using water or ethanol as the solvent and provided good yields in the 70-90% range. The methodology developed for the synthesis of these compounds involved a simple purification strategy, which was used of hot hexane washes to obtain the isolated products. All compounds were characterized by NMR (1H and 13C), IR and GC-MS. Sequentially, in order to give applicability to previously synthesized Knoevenagel adducts, a synthetic series of 4H-chromenes was performed, a structural class of molecules that have a bioactive potential. The methodology used was adapted from that used in the synthesis of the Knoevenagel 2a-1 adducts and a synthetic series was performed, resulting in the synthesis of ten 4H-chromenes 3a-j, of which 5 compounds were unpublished in the literature. The reactions were carried out in 90 minutes at 85 ºC, 55 W, using water as solvent and provided yields in the range of 40-60%. All 4H-chromenes were isolated by column chromatography and characterized by NMR (1H and 13C), IR and MS. Also carried out in this study are Knoevenagel condensation reactions using aromatic ketones and malononitrile 5'. Two methodologies were employed, the first using a strong base (NaOH) by means of a cascade reaction and the second methodology using a moderate force base (triethylamine) by means of a one-pot reaction. The methodology that used NaOH had as objective to obtain the anion of malononitrile 5' in an effective way before the addition of the ketone in the reaction vial in order to favor the progress of the reaction. Seven Knoevenagel 5a-c and 5e-1 adducts were synthesized within 24 h of reaction at 50 ° C in conventional stirring and heating plate and using tetrahydrofuran as solvent. Conversion values (CG-MS) were obtained in the 0-38% range, with the exception of the adduct 5e (c = 90%). The methodology using triethylamine was carried out via a one-pot reaction, that is, all the reagents were added to the reaction flask simultaneously. It was verified that the reactions behaved more effectively in the absence of solvents and thus, 6 adducts of Knoevenagel 5a-b, 5d-f and 5i were synthesized in 1 h of reaction at 85 ºC, 10 W of potency. The reactions provided conversion values in the range of 42-58%, however, difficulties were found in the purification processes of these compounds and only adducts 5b, 5f and 5i were isolated with respectively 3%, 5% and 6% yield. All adducts 5a-i were characterized via GC-MS and the isolates, 5b, 5f and 5i, were also characterized by NMR (1H and 13C) and IV. Finally, four adducts of Knoevenagel, 2d, 2g, 2j and 2k, synthesized between aldehydes and the methyl cyanoacetate 2' were selected to perform biotransformation reactions with the marine environment fungus Penicillium citrinum CBMAI 1186. Initially the purpose of these reactions was reduce the carbon-carbon double bond of the adducts, which would result in a stereogenic center. Reactions were carried out at 1, 2, 3 and 5 days and no biohydrogenation reactions were observed, but biotransformation reactions were observed, since the oxidized products (as carboxylic acids) and reduced (like alcohols) of the respective aldehydes forming the Knoevenagel adducts among others. From this study, it was possible to conclude that the fungus P. citrinum CBMAI 1186 had a greater ability to biotransform the Knoevenagel adducts than to stereoselectively reduce the carbon-carbon double bond. In short, from the environmentally sustainable methodologies, 31 compounds were obtained, of which 5 were unpublished in the literature. and the vast majority of the rest were synthesized for the first time under the effect of microwave irradiation.

 
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Data de Publicação
2019-01-17
 
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