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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.60.2017.tde-03052017-160135
Documento
Autor
Nome completo
Lucas Maciel Mauriz Marques
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2017
Orientador
Banca examinadora
Lopes, Norberto Peporine (Presidente)
Bolzani, Vanderlan da Silva
Costa, Teresa Cristina Tavares Dalla
Fonseca, Maria Jose Vieira
Lourenço, Ricardo Vessecchi
Título em português
Disposição cinética, metabolismo e permeabilidade intestinal in vitro do alcaloide Govaniadina
Palavras-chave em português
Farmacocinética
Govaniadina
Metabolismo in vitro
Resumo em português
Ao longo da história da humanidade, os produtos naturais oriundos de plantas, vêm sendo investigados e utilizados no tratamento de inúmeras doenças. Os alcaloides do gênero Corydalis, do tipo tetrahidroprotoberberina e, em especial a govaniadina, foram identificados como uma nova categoria de ligantes dopaminérgicos e responsáveis por atividades analgésica, antimalárica, leishmanicida e antiurease. A partir destes dados, objetivou-se investigar o perfil farmacocinético, o metabolismo e a permeabilidade intestinal in vitro do alcaloide govaniadina. Como resultado geral para o metabolismo in vitro, empregando fração microssomal animal e humana, foram obtidos cinco metabólitos: um O-desmetilado (M1); um di-hidroxilado (M2); um mono-hidroxilado (M3) e dois glicuronidados (M4 e M5). Um método por CLUEEM/ EM foi desenvolvido e validado para investigação do perfil farmacocinético da govaniadina em plasma de ratos, após a administração intravenosa. A análise das curvas de decaimento plasmático versus tempo de coleta indicam que os dados se ajustam ao modelo bicompartimental, com meia-vida de distribuição = 9,2 ± 8,9 min, clearance = 41,7 ± 30,4 mL min-1 kg-1 e meia-vida de eliminação = 55,1 ± 37,9 min. Com relação aos estudos de viabilidade celular, a govaniadina apresentou efeitos citotóxicos moderados frente às linhagens celulares Hep G2, HeK-T-293 e CCFSTTG1 em concentrações até 100 ?mol L-1. Estudo de permeabilidade intestinal in vitro em modelo Caco-2, sugere transporte por difusão passiva, com coeficiente de permeabilidade aparente de 20,6 ± 3,9 × 10-6 cm/s e taxa de efluxo de 0,55. Estes resultados serão importantes para direcionar os experimentos futuros no que tange ao desenvolvimento farmacêutico da govaniadina
Título em inglês
Kinetic disposition, in vitro metabolism and intestinal permeability of the govaniadine alkaloid
Palavras-chave em inglês
Govaniadine
In vitro metabolism
Pharmacokinetics
Resumo em inglês
Throughout humankind history, natural products from plants have been investigated and have been used in the treatment of countless diseases. Tetrahydroprotoberberine alkaloids from the Corydalis, in particular govaniadine, has been identified as a new category of dopaminergic ligands and responsible for analgesic, antimalarial, leishmanicidal and antiurease properties. Taking these data into account, the aim of this work was to investigate the pharmacokinetic profile, the in vitro metabolism and the intestinal permeability of the alkaloid govaniadine. As a general result for the in vitro metabolism, employing animal and human microsomal fraction, five metabolites were obtained: one O-demethylated (M1); one dihydroxylated (M2); one monohydroxylated (M3) and two glucuronidated (M4 and M5). A LC-MS/MS method was developed and validated for the investigation of the govaniadine pharmacokinetic profile in rat plasma following intravenous administration. The mean plasma concentration versus time profile was best fitted to a two-compartmental model, with a distribution half-life = 9.2 ± 8.9 min, clearance = 41.7 ± 30, 4 mL min-1 kg-1 and an elimination half-life = 55.1 ± 37.9 min. Regarding cell viability studies, govaniadine showed moderate cytotoxic effects against Hep G2, HeK-T-293 and CCF-STTG1 cell lines at concentrations up to 100 ?mol L-1. In vitro intestinal permeability study in Caco-2 model, suggests passive diffusion transport, with an apparent permeability value of 20.6 ± 3.9 × 10-6 cm/s and an efflux rate of 0.55 . These results will be important to guide future experiments concerning govaniadine pharmaceutical development
 
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Data de Liberação
2019-05-04
Data de Publicação
2017-07-21
 
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