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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.60.2013.tde-06092013-102421
Documento
Autor
Nome completo
Evandro Pizeta Semighini
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2013
Orientador
Banca examinadora
Silva, Carlos Henrique Tomich de Paula da (Presidente)
Costa, Fernando Batista da
Dardenne, Laurent Emmanuel
Emery, Flavio da Silva
Montanari, Carlos Alberto
Título em português
Planejamento racional de inibidores da beta-secretase em mal de Alzheimer
Palavras-chave em português
Beta-secretase-1
Mal de Alzheimer
Planejamento racional de fármacos
Resumo em português
O Mal de Alzheimer é o maior causador de demência em idosos: acomete 10% da população mundial com idade em torno dos 65 anos e atinge cerca de 50% dos indivíduos com mais de 85 anos. A progressão dos sintomas da doença está associada a modificações estruturais nas sinapses colinérgicas em determinadas regiões cerebrais. A maior característica fisiopatológica do AD é a deposição de placas neuríticas extracelulares em áreas cerebrais relacionadas à memória, placas constituídas pelo peptídeo ?-amiloide 40/42, que é formado pela clivagem da Proteína Precursora Amiloide, durante seu metabolismo pela via amiloidogênica, que começa com a enzima ?-secretase. O objetivo do trabalho foi o planejamento e avaliação de novos inibidores de ?-secretase. Para isso, foram utilizadas diferentes técnicas de modelagem molecular e planejamento de moléculas, tendo como base os inibidores da ?-secretase descritos na literatura cujas estruturas estão depositadas no PDB. Posteriormente, foi realizada a avaliação in vitro da atividade inibitória de algumas destas moléculas, onde observou-se que três são capazes de satisfatoriamente inibir a atividade da ?-secretase na concentração de 1 µM.
Título em inglês
Rational design of beta-Secretase inhibitors in Alzheimers disease
Palavras-chave em inglês
Alzheimer's
Beta-secretase-1
Rational drug design
Resumo em inglês
The Alzheimer's disease is the major cause of elderly dementia: it affects 10% of global population with 65 years old and about 50% of individuals with 85 years old or more. The evolution of the disease symptoms is associated with structural changes in cholinergic synapses at certain brain regions. The major pathophysiological feature of AD is the deposition of extracellular neuritic plaques in areas of the brain related to memory. The ?-amyloid peptide 40/42 constitutes the plaques. It's formed by cleavage of the amyloid precursor protein during its metabolism by the amyloidogenic pathway, which starts with the ?-secretase enzyme. The goal of this project was the planning and evaluation of new ?-secretase inhibitors activity. For this, we used different molecular modeling and drug design techniques, based on the ?-secretase inhibitors described in the literature, whose structures are deposited in the PDB, with subsequent in vitro evaluation of this molecules activity. The in vitro assays showed three molecules able to inhibit ?-secretase at 1 µM.
 
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Data de Publicação
2015-04-13
 
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