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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.6.2011.tde-20012012-093621
Documento
Autor
Nome completo
Natielen Jacques Schuch
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2011
Orientador
Banca examinadora
Martini, Ligia Araujo (Presidente)
Genaro, Patricia de Souza
Ong, Thomas Prates
Pinheiro, Marcelo de Medeiros
Vivolo, Sandra Roberta Gouvea Ferreira
Título em português
Relação entre as concentrações séricas da vitamina D, polimorfismos do gene do VDR e síndrome metabólica em adultos e idosos
Palavras-chave em português
Paratormônio
Receptor de Vitamina D
Síndrome Metabólica
Vitamina D
Resumo em português
Introdução - O receptor de vitamina D (VDR) é expresso em vários tecidos e quando este se encontra na sua forma ativada, modula a expressão de diversos genes. Esses incluem variações dos níveis circulantes de 1,25(OH) 2 D , variações na densidade mineral óssea, secreção e sensibilidade à insulina em resposta à glicose, suscetibilidade à diabetes tipo 1 e 2, obesidade, dislipidemias e hipertensão arterial. Atualmente, evidências têm sugerido o envolvimento da vitamina D com a síndrome metabólica. Objetivo - Investigar a concentração sérica da vitamina D e sua relação com a síndrome metabólica e avaliar a potencial associação entre estes fatores com a presença de polimorfismos no gene do receptor de vitamina D (VDR) em indivíduos adultos. Métodos - Trata-se de um estudo transversal, onde foram avaliados 372 indivíduos adultos. Foram coletadas amostras sanguíneas para dosagens laboratoriais da 25(OH)D 3 , PTH e exames bioquímicos relacionados à SM, além disso foram realizadas avaliações antropométricas (peso, altura, IMC). A síndrome metabólica (SM) foi classificada usando o critério proposto pelo National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III). A resistência a insulina foi estimada pelo cálculo de HOMA IR e a função da célula pelo cálculo de HOMA . A 25(OH)D foi dosada por HPLC e a insuficiência foi determinada pelo ponto de corte da curva Roc (52,6nmol/l). Foram avaliados também PTH intacto e cálcio sérico. Os polimorfismos BsmI e FokI foram detectados através da digestão das enzimas de restrições específicas para cada polimorfismo e confirmados através da técnica PCR alelo específico (ASPCR) ou amplificação de mutação refratária (ARMs) nos indivíduos com e sem SM (52 por cento vs. 48 por cento , respectivamente). A análise estatística inclui construção da curva ROC, teste T de Student, testes de correlação, teste de equilíbrio de Hardy-Weinberg, ANOVA, regressão logística binária (Odds Ratio). Estas análises foram conduzidas no software SPSS para Windows, versão 18 e p < 0,05 foi considerado significante. Resultados - A idade média dos participantes foi 51(15) anos, o IMC médio 29(6) kg/m 3 2 e 48 por cento apresentaram SM. Como esperado, os 3 indivíduos com SM apresentaram maiores valores de idade 57(12) anos, IMC 32(6) Kg/m , circunferência de cintura 103(13) cm, pressão sistólica 138(17) mmHg e diastólica 83(10) mmHg, glicemia de jejum 98(12) mg/dl, triglicérides 165(76) mg/dl, índices HOMA-IR 2.2(1.7) e 116(95), e menores valores de colesterol HDL colesterol 41(11) mg/dl. Com relação às concentrações séricas de 25(OH)D propostas pela análise da curva ROC, 43 por cento dos indivíduos com SM e 57 por cento dos indivíduos sem SM apresentam insuficiência desta vitamina. Correlações entre 25(OH)D 3 3 com PTH (r = -0.153; p = 0.005) e com circunferência da cintura (r = -0.106; p = 0.05) foram observada em todos os participantes. Considerando os polimorfismos do gene VDR, nos pacientes com SM, não houve associação entre o polimorfismo BsmI e os componentes da SM, HOMA e IR, 25(OH)D e PTH. No entanto, indivíduos sem SM, mas com homozigose para polimorfismo BsmI (genótipo recessivo bb ), apresentaram concentrações mais baixas de 25(OH)D 3 3 do que aqueles com o genótipo BB normal. Além disso, os indivíduos com SM e heterozigose para o polimorfismo FokI (genótipo Ff) têm maiores concentrações de PTH e HOMA do que aqueles com genótipo normal FF. Nesse mesmo grupo, os indivíduos com o genótipo recessivo ff têm maior resistência à insulina do que aqueles com genótipo Ff. Por outro lado, os pacientes sem SM, mas carregando o genótipo Ff, apresentaram maiores concentrações de triglicerídeos e baixos níveis de HDL do que aqueles com genótipo FF. A presença de um alelo f no genótipo (Ff ou ff) é, aparentemente, o suficiente para aumentar os níveis de triglicérides e resistência à insulina, quando comparados ao genótipo normal FF. Conclusão - Os resultados demonstram que o polimorfismo FokI no gene VDR associa-se a resistência à insulina e maiores concentrações de PTH em pacientes que apresentam SM. Além disso, o polimorfismo BsmI associa-se a menores concentrações de 25(OH)D em indivíduos sem SM. Portanto, esses novos dados indicam que polimorfismos no gene do VDR estão associados a diferentes fenótipos dos componentes da SM
Título em inglês
Relationship between serum concentrations of vitamin D, VDR gene polymorphisms and metabolic syndrome in adults individuals
Palavras-chave em inglês
Metabolic Syndrome
Parathyroid Hormone
Receptor of Vitamin D
Vitamin D
Resumo em inglês
Introduction - The vitamin D receptor (VDR) is expressed in many tissues and when it is in its activated form modulates the expression of several genes. These include changes in circulating levels of 1,25(OH)2D3, variations in bone mineral density, sensitivity and secretion of insulin in response to glucose, susceptibility to type 1 and 2 diabetes mellitus, obesity, dyslipidemia and hypertension. Currently, evidences have suggested the involvement of vitamin D with the metabolic syndrome. Objective - To investigate the serum concentrations of vitamin D and its relationship with metabolic syndrome (MS) and to evaluate the potential association between these factors with the presence of polymorphisms in vitamin D receptor gene in individuals adults. Methods - This is a cross-sectional study, which evaluated 243 adults and elderly. We collected blood samples for measurements of 25(OH)D3, iPTH, biochemical tests related to MS, and anthropometric evaluation (weight, height, BMI) were also assessed. MS was classified using the criteria proposed by the National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III). Insulin resistance and cell secretion were estimated by calculating HOMA IR and HOMA , respectively. The 25(OH)D3 was measured by HPLC and insufficiency was determined by the Roc curve cut-off (52.6 nmol/L). Intact PTH and serum calcium were also evaluated. The BsmI and FokI polymorphisms were detected by enzymatic digestion with specific enzymes and confirmed by allele specific PCR (ASPCR) or amplification of refractory mutation (ARM) in individuals with or without MS (52 per cent vs. 48 per cent , respectively). Statistical analyses include construction of Roc curves, Student T test, correlation tests, Hardy-Weinberg test, ANOVA, binary logistic regression (odds ratio), and TwoStep Cluster. These analyses were conducted with SPSS for Windows, version 18 and p < 0.05 was considered significant. Results - The mean age of participants was 51(15) years, mean BMI was 29(6) kg/m2, and 48 per cent of individuals presented MS. As expected, subjects with MS showed higher values of age (57(12) years), BMI was 32(6) kg/m2, waist circumference was 103(13) cm, systolic blood pressure was 138(17) mmHg, diastolic was 83(10) mmHg, fasting glucose was 98(12) mg/dl, triglycerides was 165(76) mg/dl, HOMA-IR was 2.2(1.7), HOMA was 116(95), and lower levels of HDL cholesterol was observed (41 mg/dl(11)). With respect to serum 25(OH)D3 proposed by ROC curve analysis, 43 per cent of individuals with MS and 57 per cent of individuals without MS presented insufficiency of this vitamin. Correlations between 25(OH)D3, iPTH (r = -0,153, p = 0.005), and waist circumference (r = -0,106, p = 0.05) were observed in all participants. Considering the VDR gene polymorphisms, in patients with MetSyn, there is no association among BsmI polymorphism and components of MetSyn, HOMA IR and , 25(OH)D3, and PTH. However, subjects without MetSyn, but with homozygosis for BsmI polymorphism (recessive bb genotype), presented lower levels of 25(OH)D3 than those with normal BB genotype. In addition, individuals with MetSyn and heterozygosis for FokI polymorphism (Ff genotype) have higher concentrations of PTH and HOMA than those with normal FF genotype. In this same group, subjects with the recessive ff genotype have higher insulin resistance than those with Ff genotype. On the other hand, patients without MetSyn, but carrying the Ff genotype, have higher concentration of triglycerides and lower levels of HDL than those with FF genotype. Interestingly, the presence of one allele f in the (Ff or ff) genotype is apparently enough to increase triglycerides levels and insulin resistance, when compared to the normal FF genotype. Conclusion - The results show that FokI polymorphism in the VDR gene is associated to insulin resistance and higher concentrations of PTH in patients with MetSyn. Moreover, BsmI polymorphism is related to a lower concentration of 25(OH)D3 in individuals without MetSyn. Therefore, the results indicated that VDR gene polymorphisms are associated to different phenotypes of MetSyn components
 
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Data de Publicação
2012-03-30
 
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