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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.5.2018.tde-16022018-113739
Documento
Autor
Nome completo
Juliana Isa Beraldo
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2017
Orientador
Banca examinadora
Girardi, Adriana Castello Costa (Presidente)
Caramelli, Bruno
Rossoni, Luciana Venturini
Serra, Andrey Jorge
Título em português
A inibição da dipeptidil peptidase IV reduz os níveis de angiotensina II e atenua o remodelamento e a disfunção cardíaca em ratos com doença renal crônica
Palavras-chave em português
Doença renal crônica
Inibidores da dipeptidil peptidase IV
Ratos Wistar
Remodelamento cardíaco
Sistema renina angiotensina
Sitagliptina
Resumo em português
A disfunção cardíaca é um dos principais desfechos da doença renal crônica, sendo que o eixo sistema renina angiotensina (SRA) é um mediador chave nessa condição. Estudos têm demonstrado que os inibidores da dipeptidil peptidase IV (IDPPIV), uma classe de drogas utilizadas no tratamento do diabetes tipo II, são capazes de exercer efeitos renoprotetores e cardioprotetores, entretanto, os efeitos dos IDDPIV sobre o tecido cardíaco frente a uma injúria renal ainda não foram descritos. Assim, esse estudo teve como objetivo investigar se a inibição da DPPIV atenua a disfunção e o remodelamento cardíaco em ratos com DRC e se esses efeitos se associam a alterações no SRA. Para este fim, ratos Wistar (N=37) com idade entre 2-3 meses, foram submetidos à nefrectomia 5/6 para indução da DRC. Após a cirurgia, os ratos foram randomizados em 2 grupos: Nx (tratados com veículo) e Nx + IDPPIV (tratados com sitagliptina - 200 mg/Kg/dia). Ratos submetidos à cirurgia fictícia foram utilizados como controles (sham). Como esperado, após oito semanas de seguimento, o grupo Nx apresentou acentuada disfunção renal. Por outro lado, nos ratos tratados com sitagliptina, a queda do ritmo de filtração glomerular (RFG) foi significativamente atenuada, bem como a creatinina sérica, albuminúria e pressão arterial caudal em relação ao grupo Nx. Curiosamente, tanto a atividade quanto a expressão proteica e gênica da DPPIV cardíaca estavam aumentadas em ratos Nx comparado aos ratos controles. As análises histológicas mostraram que os cardiomiócitos de ratos Nx apresentaram maior volume nuclear e fibrose intersticial cardíaca em relação ao sham. Por outro lado, nos ratos tratados com sitagliptina o volume nuclear dos cardiomiócitos e fibrose estavam reduzidos em relação aos ratos Nx. A função sistólica não se mostrou distinta entre os três grupos de ratos. Todavia, o tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV) foi maior em Nx do que em sham, como sugestivo de disfunção diastólica associada à DRC e o tratamento com sitagliptina foi capaz de atenuar o TRIV. A concentração de angiotensina II cardíaca estava aumentada nos ratos Nx em relação aos ratos sham e o tratamento com sitagliptina foi capaz de impedir sua elevação. Em conjunto, os nossos dados sugerem que a inibição da DPPIV em ratos com DRC atenua o remodelamento e a disfunção cardíaca, e que esses efeitos estão envolvidos ao menos em parte, com a redução nos níveis de angiotensina II. Esse é o primeiro trabalho a demonstrar a interação da DPPIV com o SRA intracardíaco em modelo de DRC, e abre portas para estudos envolvendo os mecanismos que levam a essa associação nas síndromes cardiorrenais
Título em inglês
Dipeptidyl peptidase IV inhibition reduces cardiac angiotensin II levels and 2 mitigates diastolic dysfunction in experimental chronic kidney disease
Palavras-chave em inglês
Angiotensin renin system
Cardiac remodeling
Chronic kidney disease
Dipeptidyl-peptidase IV inhibitors
Sitagliptin
Wistar rats
Resumo em inglês
Cardiac dysfunction is one of the main outcomes of chronic kidney disease, with the axis system renin angiotensin (RAS) being a key mediator in this condition. Studies have shown that dipeptidyl peptidase IV (IDPPIV) inhibitors, a class of drugs used in the treatment of type II diabetes, are capable of exerting renoprotective and cardioprotective effects, however, the effects of IDDPIV on cardiac tissue against renal injury were not described. Thus, this study aimed to investigate whether inhibition of DPPIV attenuates cardiac dysfunction and remodeling in rats with CKD and whether these effects are associated with changes in RAS. For this purpose, Wistar rats (N = 37) aged 2-3 months were subjected to 5/6 nephrectomy for induction of CKD. After surgery, the rats were randomized into 2 groups: Nx (treated with vehicle) and Nx + IDPPIV (treated with sitagliptin - 200 mg/kg/day). Sham operated rats were used as controls. After eight weeks of treatment, we identified that the Nx group had marked renal dysfunction. On the other hand, in rats treated with sitagliptin, the decrease in RFG was significantly attenuated, as well as serum creatinine, albuminuria and caudal blood pressure in relation to the Nx group. Interestingly, both the activity and the protein and gene expression of the cardiac DPPIV were increased in Nx rats compared to the control rats. Additionally, histological analysis showed that the cardiomyocytes of Nx rats presented greater nuclear volume and cardiac interstitial fibrosis compared to sham. Conversely, in animals treated with sitagliptin the nuclear volume of cardiomyocytes and fibrosis were reduced in relation to Nx rats. Systolic function was not different among the three groups of rats. However, the isovolumic relaxation time (IVR) was higher in Nx than in sham, as suggestive of CKD-associated diastolic dysfunction and treatment with sitagliptin was able to attenuate IVRT. Cardiac angiotensin II levels were elevated in Nx rats relative to sham rats. Treatment with sitagliptin prevented their elevation. Taken together, data suggest that inhibition of DPPIV in rats with CKD attenuates remodeling and cardiac dysfunction, and that these effects are at least partially involved with the reduction in angiotensin II levels. This study is the first to demonstrate an interaction of DPPIV with the intracardiac RAS in a CKD model, and will help further studies focusing the mechanisms that lead this association in cardiorrenal syndromes
 
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Data de Publicação
2018-02-16
 
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