Diabetes mellitus é uma doença resultante da baixa sensibilidade à insulina ou insuficiência da célula beta pancreática ou da associação dos dois fatores. Ratos com diabetes induzida por estreptozotocina durante o período neonatal no quinto dia de idade desenvolvem o quadro diabético clássico de hiperglicemia, hipoinsulinemia, poliúria, polidipsia agravada pela resistência à insulina na vida adulta. Neste estudo, foi investigado se o efeito de longo prazo do tratamento com melatonina e a sua associação com a pioglitazona pode melhorar a resistência à insulina e outras desordens metabólicas nesses animais. Após o desmame, os animais foram divididos nos seguintes grupos: grupo controle (C) - animais saudáveis controle; grupo diabético (D) - animais diabéticos sem tratamento adicional; grupo melatonina (M) - ratos diabéticos tratados com melatonina (1mg/kg); grupo melatonina mais pioglitazona (MP) - ratos diabéticos tratados com melatonina (1mg/kg) e pioglitazona (5mg/kg). Quando adultos (12^ª semana de idade) animais foram sacrificados e os tecidos adiposos subcutâneos (SC), epididimal (EP) e retroperitoneal (RP) foram retirados, pesados e processados para isolamento dos adipócitos para avaliar a taxa de captação de glicose, oxidação de glicose e incorporação em lipídios. Amostras de sangue foram coletadas para dosagens bioquímicas. Tratamento com melatonina, associada ou não com pioglitazona, reduziu a hiperglicemia, polidipsia e polifagia, assim como a resistência à insulina, como demonstrado por KITT e HOMA. No entanto, o tratamento com melatonina não conseguiu recuperar a deficiência de peso corporal, da massa de gordura e tamanho dos adipócitos de animais diabéticos. Os níveis de adiponectina e frutosamina foram completamente recuperados pelo tratamento com melatonina, associada ou não com pioglitazona, enquanto nem o nível de insulina plasmática, nem a capacidade de secreção de insulina foram melhorados nos animais diabéticos tratados. Além disso, a melatonina causou um atraso significativo no desenvolvimento sexual deixando as estruturas sexuais menores do que as dos animais diabéticos não tratados. O tratamento com melatonina, associado ou não à pioglitazona, melhorou a responsividade dos adipócitos à insulina dos animais diabéticos, como mostrado no teste de captação de glicose (SC, PE e PR), nos testes de oxidação da glicose e incorporação de glicose em lípidos (PE e RP), um efeito que parece ser parcialmente relacionado com um aumento da expressão de substrato receptor de insulina 1 (IRS1), acetil-coenzima-A carboxilase (ACC) e ácido graxo sintase (FAS). Os animais do grupo D apresentaram menor capacidade basal lipolítica no tecido PE em relação ao grupo C, enquanto o tratamento com melatonina associada à pioglitazona foi capaz de restaurar essa capacidade. Finalmente, os animais tratados com melatonina mostraram expressão gênica aumentada de IR, C/EBPα e FAS, e o grupo MP mostraram expressão gênica aumentada de G6PDH e C/EBPα. Em conclusão, o tratamento com melatonina foi capaz de atenuar as anormalidades metabólicas neste modelo de diabetes, incluindo a resistência à insulina, e promoveu um controle glicêmico a longo prazo.

Diabetes mellitus is a disease resulting from low insulin sensibility or pancreatic beta-cell insufficiency or the association of the two factors. Rats with streptozotocin-induced diabetes during the neonatal period by the fifth day of age develop the classic diabetic picture of hyperglycemia, hypoinsulinemia, polyuria, polydipsia aggravated by insulin resistance in adulthood. In this study, we investigated whether the effect of long-term treatment with melatonin and its association with pioglitazone can improve insulin resistance and other metabolic disorders in these animals. After weaning, the animals were divided into the following groups: control group (C) healthy control animals, diabetic group (D) - diabetic animals without additional treatment, melatonin group (M) - diabetic rats treated with melatonin (1mg/kg); melatonin plus pioglitazone group (MP) - diabetic rats treated with melatonin (1mg/kg) and pioglitazone (5mg/kg). When adults (12^th week of age) animals were then sacrificed and the subcutaneous (SC), epididymal (EP) and retroperitoneal (RP) fat pads were excised, weighed and processed for adipocyte isolation for assessing glucose uptake, oxidation and incorporation into lipids. Blood samples were collected for biochemical assays. Melatonin treatment, associated or not with pioglitazone, reduced hyperglycemia, polydipsia, and polyphagia as well as improved insulin resistance as demonstrated by K_ITT and HOMA_ir. However, melatonin treatment was unable to recover body weight deficiency, fat mass and adipocyte size of diabetic animals. Adiponectin and fructosamine levels were completely recovered by melatonin treatment, associated or not with pioglitazone, while neither plasma insulin level nor insulin secretion capacity were improved in diabetic animals. Furthermore, melatonin caused a marked delay in the sexual development leaving genital structures smaller than those of non-treated diabetic animals. Melatonin treatment, associated or not with pioglitazone, improved the adipocyte responsiveness to insulin in diabetic animals as shown in glucose uptake (SC, EP and RP), glucose oxidation and incorporation of glucose into lipids (EP and RP) tests, an effect that seemed to be partially related to an increased expression of insulin receptor substrate 1 (IRS1), acetyl-coenzyme-A carboxylase (ACC) and fatty acid synthase (FAS). Animals from group D showed a lower basal lipolytic capacity in tissue PE compared to group C, while treatment with melatonin associated with pioglitazone was able to restore this capability. Finally, animals treated with melatonin showed increased gene expression of IR, C/EBPα and FAS, and group MP showed increased gene expression of G6PDH and C/EBPα. In conclusion, melatonin treatment was capable of ameliorating the metabolic abnormalities in this particular diabetes model, including insulin resistance and promoting a better long-term glycemic control.