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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.17.2018.tde-28052018-164308
Documento
Autor
Nome completo
Paulo Henrique de Melo
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2013
Orientador
Banca examinadora
Alves Filho, José Carlos Farias (Presidente)
Bonato, Vania Luiza Deperon
Salomão, Reinaldo
Título em português
Papel dos receptores de TNF no desenvolvimento da imunossupressão pós-sepse
Palavras-chave em português
Imunossupressão
Sepse
TNFR1 e TNFR2
Tregs
Resumo em português
A sepse é uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica decorrente de um processo infeccioso, a qual acarreta alta taxa de mortalidade. Relatos da literatura tem demonstrado que pacientes e animais de experimentação que sobrevivem à sepse desenvolvem quadro de imunossupressão tardia, o qual contribui com a maior sucetibilidade destes a infecções secundárias. Nosso grupo demonstrou que as células T reguladoras (Tregs) participam ativamente do desenvolvimento desta imunossupressão. O Fator de Necrose Tumoral (TNF) é uma citocina pleotrópica responsável por diversas funções durante a resposta inflamatória, apresentando dois receptores responsáveis pelas suas atividades: o TNFR1 e o TNFR2. Foi demonstrando que o TNF exerce um importante papel na atividade de Tregs, induzindo a proliferação, estabilização do fenótipo e aumentando sua atividade imunossupressora, sugerindo que tais atividades sejam atribuidas ao TNFR2. Desta forma, nosso objetivo foi avaliar a participação dos receptores de TNF no desenvolvimento da imunossupressão pós-sepse. Para isso animais WT, TNFR1-/- e TNFR1/2 -/- foram submetidos à sepse grave, induzida por CLP e tratados com um suporte básico (reposição hidríca e antibioticoterapia). Inicialmente avaliamos a participação dos receptores de TNF na fase aguda da sepse. Demonstramos que nesta fase os receptores de TNF, principalmente TNFR1, apresentam um papel prejudicial na migração de neutrófilos, no controle do processo infeccioso e nas lesões de orgãos decorrentes da sepse. Posteriormente, os animais sobreviventes foram infectados com um dose subletal de L. pneumophila i.n 15 dias após a CLP. Avaliamos a participação dos receptores TNF na sucetibilidade à infecção secundária induzida por L. pneumophila em animais sobreviventes à sepse. Observamos que animais TNFR1-/- sobreviventes à sepse são mais suscetíveis, ao passo que animais TNFR1/2-/- sobreviventes à sepse são resitentes à infecção secundária em relação aos animais WT sobreviventes à sepse. Avaliamos então, a expansão de Tregs no baço destes animais sobreviventes à sepse e, observamos que animais TNFR1-/- apresentam aumento da expansão de Tregs, ao passo que os animais TNFR1/2-/- não apresentaram expansão de Tregs comparados ao WT. Observamos também que as Tregs apresentam maior densidade de receptores de TNF do que as células T convencionais e, que durante a sepse ocorre aumento da densidade destes receptores nas Tregs. Sugerimos então que possivelmente o TNFR1 seja um regulador negativo, enquanto o TNFR2 possa assumir um papel na regulação positiva na expansão de Tregs após a sepse, durante o desenvolvimento da imunossupressão.
Título em inglês
The role of TNF receptors in the development of sepsis-induced immunossupression
Palavras-chave em inglês
Immunosuppression
Sepsis
TNFR1 and TNFR2
Tregs
Resumo em inglês
Sepsis is a systemic inflammatory response syndrome resulting from infectious process, resulting in high mortality rate. It has been shown that septic mice and patients that survived from sepsis develop a late immunosuppression, which contributes to greater susceptibility to these secondary infections. Our group has shown that regulatory T cells (Tregs) actively participate in the development of this immunosuppression. The Tumor Necrosis Factor (TNF) is pleiotropic cytokine responsible for several processes in the inflammatory response. Two receptors are responsible for the various activities of TNF: TNFR1 and TNFR2. It have shown that TNF plays an important role in the activity of Tregs, inducing proliferation, stabilization of phenotype and increasing their immunosuppressive activity. The authors also suggested that these activities are TNFR2-mediated. Thus, our objective was to evaluate the role of TNF receptors in the acute phase of sepsis and also in the development of immunosuppression post-sepsis. For that, TNFR1-/ -, TNFR1/2 -/ - and WT mice were underwent to severe sepsis induced by CLP and treatment with basic support (hydration and antibiotics). Initially we evaluated the participation of TNF receptors in the acute phase of sepsis. We suggest that at this stage the TNF receptor, TNFR1 mainly exert a deleterious role in the migration of neutrophils in control of the infectious process and the tissue damage resulting from sepsis. In addition, the survivors from the septic event were intranasaly infected with L. pneumophila in the 15th day after sepsis induction. We evaluated the participation of these receptors in susceptibility to secondary infection induced by L. pneumophila in survivors from sepsis. Comparing the animals that survived from sepsis, we observed that TNFR1/2-/- , like WT mice, are not susceptible to the secondary infection, while TNFR1-/- survivors are more susceptible to it. We also observed that TNFR1-/ - animals show increased expansion of Tregs in the spleen, different of TNFR1/2-/- mice, that did not show expansion of Tregs compared to WT. We also observed Tregs have a higher density of receptors for TNF than conventional T cells, whereas during sepsis occurs increased expression of this receptor in Tregs. Altogether, the results suggest that TNFR1 is a negative regulator, whereas TNFR2 may play a role in the upregulation during expansion of Tregs, in development of sepsis-induced imunossupression.
 
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Paulo.pdf (3.21 Mbytes)
Data de Publicação
2018-07-19
 
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