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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.17.2014.tde-25112014-142430
Documento
Autor
Nome completo
Alex Eduardo da Silva
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2014
Orientador
Banca examinadora
Marques Júnior, Wilson (Presidente)
Barreira, Amilton Antunes
França Junior, Marcondes Cavalcante
Título em português
Avaliação genotípica de pacientes com polineuropatia inflamatória desmielinizante crônica: estudo da duplicação/deleção do gene PMP22
Palavras-chave em português
deleção
doença de Charcot-Marie-Tooth
duplicação
gene PMP22
polineuropatia
polineuropatia inflamatória desmielinizante crônica
sobreposição.
Resumo em português
Introdução: Polineuropatias são doenças do sistema nervoso periférico com etiologias variadas. Dentre elas são freqüentes as inflamatórias e as hereditárias, com prevalência de 0,67-7,7/100000 e 7,9-82,3/100000 para polineuropatia inflamatória desmielinizante crônica (PIDC) e Doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT), respectivamente. Existem poucas evidências de sobreposição entre estas duas doenças e também algumas dificuldades diagnósticas em situações específicas. Objetivos: Estudar a freqüência de mutações (duplicações e deleções) do gene PMP22 em uma coorte de pacientes inicialmente diagnosticados como PIDC ou suspeitos de apresentarem as duas condições, os sinais e sintomas sugestivos da sobreposição e os fatores implicados em erro de classificação da neuropatia. Métodos: 111 pacientes com diagnóstico de PIDC foram estudados. DNA foi isolado a partir de leucócitos de sangue periférico segundo protocolo padrão. Duplicações e deleções do gene PMP22 foram avaliadas através de marcadores polimórficos do DNA localizados dentro do cromossomo 17p11.2-12, o qual contém o gene PMP22. Achados clínicos e laboratoriais também foram estudados e comparados entre os grupos. Resultados: Dentre os 111 pacientes estudados, mutações no PMP22 foram encontradas em 10 (9%), sendo duplicações em 9 pacientes e deleção em 1 paciente. Concomitância entre PIDC e CMT foi verificada em 4 pacientes (3,6%), todos com duplicação do PMP22. Os outros 6 pacientes foram diagnosticados como CMT puro (5) ou Neuropatia Hereditária Susceptível à Compressão (1), visto que não apresentaram melhora com o uso de tratamento imunomodulador e/ou imunossupressor (5 casos) ou foi estabelecido diagnóstico alternativo associado (1). Os outros 101 pacientes não tiveram duplicação nem deleção deste gene e, portanto, tinham PIDC apenas. Idade média dos pacientes com PIDC/CMT foi de 23,8±18,0 anos e 43,6±19,3 anos para pacientes sem mutações (p=0,04). Houve diferença estatísticamente significativa na resposta ao tratamento entre os grupos PIDC/CMT X CMT (p=0,008) e PIDC X CMT (p=0,00). Ausência de história familiar e presença de doenças e hábitos ligados ao desenvolvimento de neuropatias periféricas, como diabetes mellitus e ingesta de bebidas alcoólicas, por exemplo, bem como achados atípicos na eletroneuromiografia e na biópsia de nervo podem ter contribuído para a confusão diagnóstica nos casos de CMT puro. Conclusões: Alguns pacientes podem desenvolver PIDC em associação com CMT e se beneficiam do tratamento. A neuropatia hereditária poderia predispor à neuropatia inflamatória, uma vez que estes pacientes tendem a apresentar essa condição em idades mais precoces. Cautela deve ser dispensada àqueles pacientes com suspeita diagnóstica de PIDC que não têm os achados clássicos ou não melhoram com o tratamento, uma vez que podem apresentar outras etiologias para a neuropatia, dentre elas uma neuropatia hereditária, como a CMT.
Título em inglês
Genotypic evaluation of patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: study of the PMP22 gene duplication/delection.
Palavras-chave em inglês
Charcot-Marie-Tooth disease
Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy
delection
duplication
overlap
PMP22 gene
polyneuropathy
Resumo em inglês
Introduction: Polyneuropathies are peripheral nervous system disorders with a wide range of etiologies. Among them, inflammatory and hereditary are frequent with prevalence of 0.67-7.7/100000 and 7.9-82.3/100000, for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) and Charcot-Marie-Tooth disease (CMT), respectively. There are a few evidence of ovelapping between these two conditions and also some diagnostic difficulties in specific situations. Objectives: To study the frequency of mutations in PMP22 gene (duplications and delections) among a cohort of patients initially diagnosed as CIDP or suspected to have both conditions, the signs and symptoms related to this ovelapping and factors implicated in misdiagnose. Methods: 111 patients with an initially CIDP suspected diagnosis were studied. DNA was isolated from peripheral blood leucocytes following a standard salting-out protocol. Duplications and delections in the PMP22 gene were analysed by polymorphic DNA markers located within the chromosome 17p11.2-12, wich contains the PMP22 gene. Clinical and laboratory findings were also studied and compared within groups. Results: Among 111 patients studied, 10 (9%) were found to harbor mutations in PMP22 gene, specifically duplications in nine and delection in one. We therefore diagnosed CIDP plus CMT in four patients (3.6%), all of them with a duplicated PMP22 gene. The other six patients were diagnosed as pure CMT (5) or Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsy (1), as they did not improved with the use of immunomodulatory and/or immunosupressive treatment (five cases) or were found to have alternative associated diagnosis (one patient). The other 101 patients did not show duplication nor delection in this gene, so they had CIDP. Mean age of patients with CIDP/CMT were 23.8±18.0 years and 43.6±19.3 years for patients without mutations (p=0.04). There were statistically significant difference in treatmet response between groups CIDP/CMT X CMT (p=0.008) and CIDP X CMT (p=0.00). The lack of family history and presence of other diseases and habits linked to the development of peripheral neuropathies, as diabetes mellitus and alcohol intake, for instance, as well as atypical findings in electrodiagnostic studies and nerve biopsy may have contributed to misdiagnose in the pure CMT cases. Conclusions: Some patients may develop CIDP in association with CMT and have benefit from treatment. The hereditary neuropathy may predispose to the inflammatory neuropathy as these patients tend to show this condition at younger ages. Caution should be dispensed to those patients with a suspected diagnose of CIDP who do not have the classical disease findings or do not improve with treatment, as they can have alternative etiologies for the neuropathy, among them a hereditary neuropathy as CMT disease.
 
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dissert_Alex.pdf (1.88 Mbytes)
Data de Publicação
2015-03-16
 
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