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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.17.2018.tde-19072018-111626
Documento
Autor
Nome completo
Aline Gozzi
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2018
Orientador
Banca examinadora
Borges, Marcos de Carvalho (Presidente)
Sousa, Romualdo Barroso de
Alves Filho, José Carlos Farias
Pazin Filho, Antonio
Souza, Heraldo Possolo de
Título em português
Avaliação longitudinal de fatores inflamatórios e linfócitos T reguladores em pacientes sépticos
Palavras-chave em português
Sepse; Linfócitos T reguladores; Citocinas inflamatórias
Resumo em português
A sepse é descrita como uma disfunção orgânica ameaçadora à vida secundária à resposta desregulada do organismo a uma infecção, e é responsável por uma alta e crescente taxa de internação hospitalar no Brasil e no mundo. Apesar da diminuição da mortalidade ao longo do tempo, efeitos da doença a longo prazo como infecções secundárias e mortes tardias têm sido observadas. A sepse caracteriza-se pela liberação de mediadores inflamatórios e posterior imunossupressão compensatória, e o distúrbio na homeostase pode causar danos às células e órgãos levando a um estado mais grave da doença. Os linfócitos T reguladores (Tregs) são células responsáveis pela tolerância periférica e modulação de processos inflamatórios e são essenciais na imunossupressão observada na sepse. Este trabalho teve por objetivo estudar a relação entre a atividade imunológica (quantificação de Tregs, monócitos e citocinas inflamatórias) e a susceptibilidade a novas infecções e mortalidade em pacientes sépticos admitidos na Unidade de Emergência do HC-FMRP-USP. Foram incluídos 33 pacientes sépticos e 34 controles saudáveis, entre outubro de 2014 e novembro de 2015. Os pacientes foram acompanhados durante a internação na admissão (D0), D2, D7, D14, D21 e D28, e 12 pacientes retornaram para avaliação pelo menos três meses após a alta. Os pacientes tiveram porcentagens de Treg em linfócitos CD4+ elevados em relação aos controles nos momentos D2 e retorno (p = 0,0004), sendo que no D2 pacientes que desenvolveram complicação infecciosa tiveram porcentagens significativamente menores que os que não desenvolveram complicação (p = 0,0015). Além disso, porcentagens altas de Treg na admissão (D0) correlacionaram-se inversamente com o tempo de internação dos pacientes sobreviventes (p = 0,0271). Valores absolutos de Treg nos pacientes estiveram significativamente elevados no retorno em relação à admissão (p = 0,0074). Pacientes no retorno tiveram maior porcentagem de monócitos CD163+ em relação aos controles (p = 0,036). Pacientes na admissão tiveram menor porcentagem demonócitos HLA-DR+ em relação aos controles e aos pacientes no retorno (p = 0,0057). Pacientes tiveram valores de IL-6, IL-8, IL-10 e ST2 superiores em relação aos controles em diversos momentos da internação e retorno (p < 0,0001, p < 0,0001, p = 0,0030 e p < 0,0001, respectivamente). Valores de ST2 na admissão correlacionaram-se com o escore SOFA (p = 0,0252), tempo de internação (p = 0,0105), presença de complicação infecciosa (p = 0,0356) e mortalidade (p = 0,0114) dos pacientes. Valores de IL-8 na admissão também se correlacionaram com a presença de complicação infecciosa (p = 0,0387). Podemos inferir, portanto, que apesar de uma inflamação exacerbada já na admissão dos pacientes, evidenciada por altos valores de citocinas inflamatórias, há um aumento posterior de células Treg, imunorreguladoras, no D2, e o mesmo foi benéfico em relação à recuperação mais rápida dos pacientes e instalação de uma nova infecção. Porém, a imunossupressão continua sendo exibida mesmo após a alta dos pacientes, como podemos observar com a alta porcentagem de Tregs e monócitos CD163+ e valores de IL-10 nos pacientes em retorno em relação aos controles. Além disso, muitos dos pacientes sobreviventes à primeira internação foram internados novamente, e alguns deles foram a óbito no ano seguinte.
Título em inglês
Longitudinal evaluation of inflammatory factors and regulatory T lymphocytes in septic patients
Palavras-chave em inglês
Sepsis; Regulatory T lymphocytes; Inflammatory cytokines
Resumo em inglês
Sepsis is defined by a life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection, and it is responsible for a high and increasing rate of hospital admission in Brazil and worldwide. Despite the decrease in mortality over time, long-term disease effects such as secondary infections and late deaths have been observed. Sepsis is characterized by the release of inflammatory mediators and subsequent compensatory immunosuppression, and the homeostasis disorder can cause damage to cells and organs leading to a more severe disease state. Regulatory T lymphocytes (Tregs) are cells responsible for peripheral toleran ce and modulation of inflammatory processes and are essential in the immunosuppression observed in sepsis. This study aimed to investigate the relationship between immunological activity (quantification of Tregs, monocytes and inflammatory cytokines) and susceptibility to new infections and mortality in septic patients admitted to the HC-FMRP-USP Emergency Unit. Thirty-three septic patients and 34 healthy controls were included between October 2014 and November 2015. Patients were followed up at admission (D0) and during hospitalization at D2, D7, D14, D21 and D28, and 12 patients returned for evaluation at least three months after discharge. Patients had higher Treg percentages on CD4 + lymphocytes than had controls at D2 and on return (p = 0.0004), whereas in D2 patients who developed infectious complications had significantly lower percentages than those who did not develop complications (p = 0.0015). In addition, high percentages of Treg at admission (D0) correlated inversely with the length of hospital stay of surviving patients (p = 0.0271). Absolute values of Treg in patients were significantly elevated in the return relative to admission (p = 0.0074). Patients on return had a higher percentage of CD163 + monocytes than controls (p = 0.036). Patients on admission had a lower percentage of HLA-DR+ monocytes than controls and patients on return (p = 0.0057). Patients had higher IL-6, IL-8, IL-10 and ST2 levels than controls at various times ofhospitalization and return (p < 0.0001, p < 0.0001, p = 0.0030 and p < 0.0001, respectively). ST2 values at admission were correlated with SOFA score (p = 0.0252), length of hospital stay (p = 0.0105), presence of infectious complication (p = 0.0356) and mortality (p = 0.0114). IL-8 values at admission also correlated with the presence of infectious complication (p = 0.0387). We can infer, therefore, that despite exacerbated inflammation as soon as at the admission of the patients, demonstrated by high levels of inflammatory cytokines, there is a posterior increase of immunoregulatory Treg cells at D2, and that was beneficial in relation to the faster recovery of the patients and setting up of new infection. However, immunosuppression continues to appear even after discharge of patients, as can be observed with the high percentage of CD163 + monocytes, Tregs and L-10 levels in patients on return compared to controls. In addition, many of the patients surviving the first hospitalization were hospitalized again, and some of them died the following year.
 
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AlineGozzi.pdf (1.84 Mbytes)
Data de Publicação
2018-08-08
 
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