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Dissertação de Mestrado
DOI
10.11606/D.17.2019.tde-17102018-131626
Documento
Autor
Nome completo
Ana Teresa Prata Resende
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2018
Orientador
Banca examinadora
Castro, Margaret de (Presidente)
Elias, Lucila Leico Kagohara
Freitas, Maria Cristina Foss de
Moises, Regina Celia Mello Santiago
Título em português
Avaliação da heterogeneidade fenotípica e da sensibilidade aos glicocorticoides em portadores de Lipodistrofia Parcial Familiar tipo 2
Palavras-chave em português
Lipodistrofia parcial familiar tipo 2
Resistência insulínica
Sensibilidade aos glicocorticoides
Síndrome metabólica
Resumo em português
A Lipodistrofia Parcial Familiar tipo 2 (FPLD2) é caracterizada pela perda do tecido adiposo em extremidades, adiposidade central, resistência insulínica e elevado risco cardiovascular. FPLD2 apresenta semelhanças clínicas com a síndrome de Cushing, tanto pelo padrão de distribuição adiposa quanto pelos distúrbios metabólicos que a acompanham, sugerindo a possibilidade do envolvimento dos glicocorticoides (GC) na patogênese das alterações metabólicas na FPLD2. Objetivos: Avaliar a heterogeneidade fenotípica e a sensibilidade aos GC em pacientes com FPLD2 portadores de duas diferentes mutações do gene LMNA: a p.R482W ou a p.R644C. Pacientes e Métodos: Estudo observacional analítico de caso-controle realizado no Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto. Os portadores de FPLD2 (n=24) e indivíduos saudáveis (n=24) foram avaliados quanto a parâmetros antropométricos, composição corporal, perfil metabólico e níveis plasmáticos de adipocinas e citocinas plasmáticas. Cortisol plasmático e salivar foram dosados em condições basais e após três diferentes doses de dexametasona (DEX - 0,25; 0,5 e 1,0 mg) administrada às 23h. A expressão gênica das isoformas ? e ? dos receptores do glicocorticoide (GR) e da 11?-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 e 2 (11?-HSD1 e 11?-HSD2 ) foi avaliada por qPCR. Resultados: Os portadores de FPLD2 apresentaram aumento de circunferência abdominal e cervical e redução da circunferência de quadril, das pregas cutâneas periféricas e da massa adiposa corporal. Os pacientes apresentaram elevados níveis de HOMA, triglicerídeos, TNF-?, IL-1?, IL-6 e IL-10, e redução dos níveis plasmáticos de adiponectina e leptina. Após 0,5 mg de DEX, o cortisol salivar apresentou-se menos supresso em portadores de FPLD2. As características clínicas e bioquímicas foram mais evidentes nos portadores da mutação p.R482W do LMNA em comparação aos portadores da mutação p.R644C. Não observamos diferenças quantoà expressão dos genes GR?, GR?, 11?-HSD1 e11?-HSD2 entre os grupos. Conclusões: A heterogeneidade fenotípica identificada entre os portadores de FPLD2 está associada ao local da mutação no gene LMNA. Observamos menor habilidade de supressão do eixo HPA após 0,5 mg DEX em portadores de FPLD2, sendo que essa dose foi a mais efetiva para a avaliação do espectro de sensibilidade aos GC entre os grupos. Em portadores de FPLD2, o estado pró-inflamatório está relacionado à redução da sensibilidade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) aos GC.
Título em inglês
Phenotypic diversity and glucocorticoid sensitivity in patients with Familial Partial Lipodystrophy Type 2
Palavras-chave em inglês
Familial partial lipodystrophy type 2
Glucocorticoid sensitivity
Insulin resistance
Metabolic syndrome
Resumo em inglês
Familial partial lipodystrophy type 2 (FPLD2) is characterized by insulin resistance, adipose atrophy of the extremities, and central obesity. Due to the resemblance with Cushing´s syndrome, we hypothesized a putative role of glucocorticoid (GC) in the pathogenesis of metabolic abnormalities in FPLD2. Objective: To evaluate the phenotypic heterogeneity and GC sensitivity in FPLD2 patients exhibiting the p.R482W or p.R644C LMNA mutations. Design, Setting and Participants: Prospective study with FPLD2 patients (n=24) and controls (n=24) at Ribeirao Preto Medical School University Hospital. Intervention and Main Outcome Measures: Participants underwent anthropometric, body composition, metabolic profile, plasma adipokines and cytokines measurements. Plasma and salivary cortisol were measured in basal conditions and after 0.25, 0.5, and 1.0 mg of dexamethasone (DEX) given at 2300h. Glucocorticoid receptor and 11?HSD isoforms expression were assessed by qPCR. Results: FPLD2 individuals presented increased waist and neck circumferences, decreased hip circumference, peripheral skinfold thickness, and fat mass. Patients presented increased HOMA and triglycerides, increased TNF-?, IL-1?, IL-6, and IL-10, and decreased plasma adiponectin and leptin levels. After 0.5mg DEX, salivary cortisol was less suppressed in FPLD2 patients. The clinical and biochemical phenotypes were more pronounced in patients harboring the p.R482W LMNA mutation. No differences were observed in the GR?, GR?, 11?-HSD1, and 11?-HSD2 expressions. Conclusions: FPLD2 patients exhibited phenotypic heterogeneity related to LMNA mutations. Patients showed less ability to suppress cortisol after 0.5 mg DEX, which was the most effective dose to expose the spectral HPA axis sensitivity among groups. Increased levels of proinflammatory cytokines might contribute to decreased GC sensitivity in FPLD2.
 
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Data de Publicação
2019-01-03
 
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