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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.17.2014.tde-30102014-121923
Documento
Autor
Nome completo
Priscila Maria Manzini Ramos
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2014
Orientador
Banca examinadora
Tone, Luiz Gonzaga (Presidente)
Okamoto, Oswaldo Keith
Panepucci, Rodrigo Alexandre
Ribeiro, Enilze Maria de Souza Fonseca
Scrideli, Carlos Alberto
Título em português
Avaliação dos efeitos antineoplásicos da inibição do NF-kB pelo DHMEQ (Dehidroximetilepoxiquinomicina) em linhagens celulares de meduloblastoma
Palavras-chave em português
Alvos terapêuticos
DHMEQ
Meduloblastoma
NF-B
p65
Resumo em português
Meduloblastoma é um câncer do sistema nervoso central, altamente invasivo, de origem embrionária, localizado no cerebelo. É mais comum em crianças e corresponde a aproximadamente 20% de todos os tumores intracranianos pediátricos. Os tratamentos mais utilizados são cirurgia e quimioterapia, sendo que a radioterapia é aplicada somente em crianças com mais de 3 anos devido aos seus efeitos colaterais. Diversos estudos têm mostrado o papel do NF-B na regulação de genes envolvidos com o processo neoplásico. NF-B é um fator de transcrição chave na regulação da resposta imune e no processo de inflamação e está envolvido na regulação da transcrição de um grande número de genes relacionados ao processo de tumorigênese, além de ser constitutivamente ativo em diversos tipos de câncer, sendo um importante potencial alvo terapêutico. O DHMEQ (Dehidroximetilepoxiquinomicina) é uma droga que inibe a translocação do NF-B do citoplasma para o núcleo, inibindo assim a sua atuação como ativador transcricional. Vários trabalhos tem mostrado os efeitos antineoplásicos do DHMEQ em inúmeros tipos tumorais, entretanto, não há trabalhos que evidenciem esses efeitos em meduloblastoma. Assim, o presente estudo objetivou avaliar os efeitos dessa droga nas linhagens UW402, UW473 e ONS-76 de meduloblastoma pediátrico através de estudos funcionais e moleculares. Os resultados de proliferação demostraram uma significativa diminuição do crescimento celular nas linhagens de meduloblastoma, inibindo cerca de 80, 70 e 60% nas linhagens UW402, UW473 e ONS-76, respectivamente, na dose de 20 g/mL, e apresentou um IC50 de 10g/mL em 48h para as linhagens UW402 e UW473 e em 72h na linhagem ONS-76. Adicionalmente, elevou o nível de apoptose para 50, 17 e 31% nessas linhagens, respectivamente, inibiu fortemente a capacidade clonogênica, a migração e a invasão celular nas três linhagens e foi sinérgico na combinação com outros quimioterápicos em grande parte dos pontos de combinação, além de radiossensibilizar fortemente as três linhagens. Os resultados são congruentes com o potencial efeito antitumoral de DHMEQ.
Título em inglês
Evaluation of anti-neoplastic effects of NF-kB inhibition by DHMEQ (Dehidroximetilepoxiquinomicina) in medulloblastoma cell lines
Palavras-chave em inglês
DHMEQ
Medulloblastoma
NF-kB
P65
Therapeutic targets
Resumo em inglês
Medulloblastoma is a cancer of the central nervous system, highly invasive, of embryonic origin, located in the cerebellum. It is more common among children and accounts for approximately 20% of all pediatric intracranial tumors. The most common treatments are surgery and chemotherapy, and radiotherapy is only to children older than 3 years old due to its side effects. Several studies have demonstrated the role of NF-B in the regulation of genes involved in the neoplastic process. NF-B is a key transcription factor in the regulation of immune response and inflammation process, and it is involved in the transcriptional regulation of a large number of genes related to the tumorigenesis process, and constitutively active in many types of cancer, being an important potential therapeutic target. DHMEQ (Dehidroximetilepoxiquinomicina) is a drug that inhibits the translocation of NF-B from the cytoplasm to the nucleus, thus inhibiting its activity as a transcriptional activator. Several studies have shown the antineoplastic effects of DHMEQ in numerous tumor types, however, there is no surveys that have tested their effects in medulloblastoma. Thus, the present study aimed to evaluate the effects of this drug in UW402, UW473 and ONS-76 pediatric medulloblastoma cell lines through functional and molecular studies. The proliferation test results demonstrated a significant decrease in the cell growth in the medulloblastoma cell lines, inhibiting approximately 80, 70 and 60% for UW402, UW473 and ONS-76, respectively, at a dose of 20g/mL, and showed an IC50 of 10g/mL at 48h for UW402 and UW473 and at 72h in ONS-76. Additionally, increased the level of apoptosis to 50, 17 and 31% in these cell lines, respectively, strongly inhibited the clonogenic capacity, the migration and cell invasion in the three lines and it was synergistic in combination with other chemotherapeutic agents in most combination points, and radiosensitization strongly the three cell lines. The results are congruent with the potential antitumor effect of DHMEQ.
 
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Data de Publicação
2015-06-01
 
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