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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.17.2012.tde-26092013-200202
Documento
Autor
Nome completo
Lorena Machado Amaral
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2012
Orientador
Banca examinadora
Santos, Jose Eduardo Tanus dos (Presidente)
Cavalli, Ricardo de Carvalho
Figueiredo, Carlos Eduardo Poli de
Parpinelli, Mary Angela
Tirapelli, Carlos Renato
Título em português
Efeitos da inibição da sintase induzida do óxido nítrico na fisiopatologia da pré-eclâmpsia experimental
Palavras-chave em português
estresse oxidativo
Pré-eclâmpsia
redução da pressão de perfusão uterina (RUPP).
sintase induzida do óxido nítrico
Resumo em português
A fisiopatologia da pré-eclâmpsia não está completamente elucidada. No entanto, o aumento do estresse oxidativo e o comprometimento da atividade da sintase induzida do óxido nítrico (iNOS) têm sido envolvido nesse estado crítico. O aumento do estresse oxidativo com o aumento das espécies altamente reativas, incluindo o superóxido, pode formar o peroxinitrito. Verificamos o papel da sintase induzida do óxido nítrico e do estresse oxidativo no modelo experimental de pré-eclâmpsia caracterizado pela redução de pressão de perfusão uterina (RUPP). Este foi induzido em ratas wistar. Ratas grávidas do grupo RUPP tiveram a aorta clipada no 14° dia de gestação. Após uma incisão na linha média, um clipe de prata (0.203 mm) foi colocado em torno da aorta acima da bifurcação ilíaca; clipes de prata (0.100 mm) também foram colocados em ambos os ramos das artérias ovarianas direita e esquerda, que abastecem o útero. Ratas Sham operados (ratas grávidas controles) e RUPP foram tratadas com veículo ou subcutaneamente com 1 mg / kg de N-[3 - (aminometil)-benzil] acetamidina (1400W, inibidor da iNOS), durante 5 dias. Após o tratamento, a pressão arterial média foi verificada. Para determinarmos o estresse oxidativo foram avaliadas as concentrações plasmáticas de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), níveis do 8-isoprostano plasmático, atividade vascular da NADPH oxidase e produção de superóxido com dihidroetídeo. Além disso, utilizamos a técnica de imunohistoquímica para avaliar os níveis de nitrotirosina. A expressão vascular da iNOS foi verificada por western imunoblotting e concentrações de nitrito plasmático por quimiluminescência. Observamos um aumento da pressão arterial média em RUPP comparado com ratas grávidas controles e o tratamento com 1400W exerceu efeitos anti-hipertensivos. O tratamento com 1400W reduziu os níveis de 8-isoprostano, atividade vascular da NADPH oxidase e concentrações de EROs, expressão da iNOS e formação de peroxinitrito em RUPP 1400W em comparação com ratos não tratados RUPP. Nossos resultados sugerem que o 1400W atenua a hipertensão no modelo RUPP principalmente pela inibição da iNOS e formação de peroxinitrito.
Título em inglês
Effects of inhibiting of inducible nitric oxide synthase in the pathophysiology of experimental preeclampsia
Palavras-chave em inglês
inducible nitric oxide synthase
oxidative stress
preeclampsia
reduction uterine perfusion pressure (RUPP).
Resumo em inglês
The pathophysiology of preeclampsia (PE) is not entirely known. However, increased oxidative stress possibly leading to impaired nitric oxide (NO) activity has been implicated in this critical condition. The increased NO production associated with highly reactive oxygen species (ROS), including superoxide may generate peroxynitrite. We examined the role of inducible nitric oxide synthase (iNOS) and oxidative stress in the reduction uterine perfusion pressure (RUPP) in preeclampsia experimental model. RUPP was induced in wistar rats. Pregnant rats in the RUPP group had their aortic artery clipped at day 14 of gestation. After a midline incision, a silver clip (0.203 mm) was placed around the aorta above the iliac bifurcation; silver clips (0.100 mm) were also placed on branches of both the right and left ovarian arteries that supply the uterus. Sham-operated (pregnant control rats) and RUPP rats were treated with subcutaneous vehicle or 1 mg/kg of iNOS inhibitor (1400W) for 5 days. After the treatment the mean arterial pressure (MAP) was monitored. To evaluated oxidative stress we measured thiobarbituric acid-reactive species (TBARS) and 8-isoprostane levels in plasma, aortic NADPH oxidase activity, and production of superoxide with dihydroethidine. Futhermore, the immunohistochemical analysis assessed nitrotyrosine levels. The vascular iNOS expression was determinated by western imunoblotting and nitrite concentrations in plasma were measured by chemiluminescence. We found increased MAP in RUPP compared with pregnant control rats and 1400W treatment exerted antihypertensive effects. Treatment with 1400W decreased RUPP-induced higher systemic 8-isoprostane levels and vascular NADPH oxidase activity and attenuated ROS concentrations, iNOS expression and peroxynitrite formation in RUPP 1400W rats compared with untreated RUPP rats. Our results suggest that treatment with 1400W attenuates the development of hypertension in RUPP mainly due to inhibition of iNOS and decreased peroxynitrite formation.
 
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Doutorado.pdf (1.05 Mbytes)
Data de Publicação
2014-01-10
 
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