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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.17.2008.tde-19082008-094332
Documento
Autor
Nome completo
Márcio Luís Lombardi Martinez
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2008
Orientador
Banca examinadora
Santos, Jose Eduardo Tanus dos (Presidente)
Correa, Fernando Morgan de Aguiar
Pizzol, Felipe Dal
Resende, Ângela de Castro
Salgado, Maria Cristina de Oliveira
Título em português
Efeitos da lercanidipina sobre alterações cardiovasculares presentes em modelos de Hipertensão Arterial e Diabetes Mellitus em ratos
Palavras-chave em português
Bloqueadores de Canais de Cálcio
Diabetes
Hipertensão
Lercanidipina
Metaloproteinases e Stress Oxidativo
Resumo em português
Hipertensão e Diabetes são dois dos principais fatores de risco para o desenvolvimento de aterosclerose e doença da artéria coronária. Tais enfermidades aumentam o risco cardiovascular a índices muito elevados, e são acompanhadas por uma alteração fisiopatológica comum, que é o remodelamento vascular acelerado, caracterizado pelo desarranjo na regulação da atividade das metaloproteinases (MMPs) associado ao aumento do "stress" oxidativo. Um dos modelos mais semelhantes ao quadro de hipertensão renovascular em humanos é o modelo de hipertensão renovascular unilateral (2R-1C), que é produzido pelo clampeamento de uma das artérias renais, e manutenção do rim contra lateral intacto. Por outro lado, a Aloxana tem sido extensivamente utilizada como modelo de indução química dos tipos de diabetes não-insulino dependentes. Este remodelamento vascular acelerado presente na hipertensão bem como na diabetes está associado a ativação de um grupo de endopeptidases zinco-dependentes denominadas metaloproteinases, que têm sido implicadas no remodelamento vascular subjacente à aterosclerose. MMPs têm sido reconhecidas como um grupo de enzimas envolvidas na degradação de componentes da matriz extracelular em processo fisiológicos, bem como patológicos, e uma aumentada expressão e atividade de MMP pode resultar num remodelamento cardiovascular exacerbado e aterosclerose da artéria coronária. Lercanidipina é um bloqueador de canal de cálcio (CCB) da classe das diidropiridinas usado para tratamento da hipertensão. Além de reduzir a pressão arterial, há evidências de que a lercanidipina tenha ações pleiotrópicas que possam significativamente contribuir para os benefícios que ela produz na terapia da hipertensão. É possível que a lercanidipina e outros CCB com efeitos antioxidantes reduzam a atividade/ expressão das MMPs na hipertensão e diabetes. Baseado nestas informações, o os objetivos do nosso trabalho foram primeiramente, verificar possíveis aumentos de "stress" oxidativo e de MMP-2 (atividade e expressão gênica) nos vasos de ratos nos modelos de hipertensão arterial renovascular e diabetes mellitus citados. Objetivamos ainda estudar os efeitos do tratamento com lercanidipina sobre as alterações mencionadas anteriormente. E como terceiro objetivo, buscamos estudar os efeitos do tratamento com lercanidipina sobre a disfunção vascular presentes nos dois modelos experimentais de hipertensão arterial e de diabetes mellitus. Os resultados deste estudo mostraram que o tratamento com lercanidipina reduziu a pressão arterial sistólica nos ratos hipertensos e diabéticos. Além disso os animais tratados com tratamento com lercanidipina apresentaram uma redução significativa nos níveis plasmáticos de malondialdeído e da atividade da MMP-2. Os animais diabéticos tratados com lercanidipina, apresentaram ainda um aumento da expressão de RNAm de TIMP-2. Em conclusão, nossos resultados sugerem que a lercanidipina produziu efeitos antihipertensivos e reverteu a disfunção endotelial associada com a hipertensão 2R-1C e diabetes mellitus induzida pela aloxana, provavelmente através de mecanismos envolvendo efeitos antioxidantes, o que levaria a uma menor ativação da MMP-2. Nossos achados sugerem que as drogas antihipertensivas com atividade antioxidante podem inibir a ativação da MMP-2 e colaborar na prevenção a aterosclerose.
Título em inglês
Effects of lercanidipine on the cardiovascular alterations in animal models of arterial hypertension and diabetes mellitus in mice
Palavras-chave em inglês
Diabetes
Hypertension
Lercanidipine
metalloproteinases
oxidative stress
Resumo em inglês
Hypertension and Diabetes are two of the main factors of risk for the development of atherosclerosis and disease of the coronary artery. Such diseases increase the cardiovascular risk to the high elevated levels, and are followed by a common physiopatologic alteration, that is the accelarated vascular remodeling, characterized of the disarrangement in the regulation of the activity metalloproteinases (MMPs) associated to the increased of oxidative stress. One of the models most similar to the renovascular hypertension in humans, it is the model of unilateral renovascular hypertension (2R-1C), that is produced by the clamping of one of the renal arteries, and maintenance of intact contralateral kidney. Moreover, Alloxan has been exclusively used as a model of chemical induction of the diabetes not-insulin dependent. This vascular accelerated remodeling present in the hypertension as well in the diabetes is associated with a group of endopeptidases zinc-dependents recognized as metalloproteinases, that have been applied in a vascular remodeling associated to the atherosclerosis. MMPs have been recognized as a group of enzymes involved on the degradation of the components of extracellular matrix in physiologic process, as in the pathologic events, and the increased expression and the activity of MMP can result in an accelerated cardiovascular remodeling and atherosclerosis in the coronary artery. Lercanidipine is a calcium channel blocker (CCB) of the dihydropiridines used for the treatment of hypertension. Beyond reduding the arterial pressure, there is evidences that lercanidipine has pleiotropic actions can significantly contribute for the benefits that its produces in the therapy of hypertension. It is possible that lercanidipine and another CCBs with antioxidant effects reduce the activity/ expression of the MMPs in the hypertension and diabetes. Based in these information, the objectives of our work had been first, to verify possible increases of oxidative stress and MMP-2 (activity and expression) in the vases of rats in the models of cited renovascular arterial hypertension and diabetes mellitus. We still objective to study the effects of the treatment with lercanidipine on the alterations previously mentioned. And as third objective, we search to study the effect of the treatment with lercanidipine on the vascular dysfunction in the two experimental models of arterial hypertension and diabetes mellitus. The results of this study had shown that the treatment with lercanidipine reduced the systolic arterial pressure in hypertensive and diabetic rats. Morever, the animals treated with lercanidipine presented a significant reduction in the malondialdehyde levels and in the activity of MMP-2. The treated diabetic animals with lercanidipine, had still presented an increase of the expression of RNAm of TIMP-2. In conclusion, our result suggest that lercanidipine produced antihypertensive effects and reverted the endothelial dysfunction associated with the induced hypertension 2R-1C and diabetes mellitus, probably through mechanisms involving antioxidant effects, what it would lead to a lesser activation of MMP-2. Our findings suggest that the antihypertensive drugs with antioxidant activity can inhibit the activation of MMP-2 and collaborate in the prevention of atherosclerosis.
 
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Data de Publicação
2008-09-03
 
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