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Tese de Doutorado
Documento
Autor
Nome completo
Deisy Yurley Rodriguez Sarmiento
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2017
Orientador
Banca examinadora
Costa Neto, Claudio Miguel da (Presidente)
Calixto, João Batista
Cunha, Thiago Mattar
Faça, Vitor Marcel
Pupo, André Sampaio
Título em português
Desenho, síntese e caracterização de novos análogos de Bradicinina
Palavras-chave em português
Agonismo tendencioso
Análogos de BK
Receptor B2
Sinalização
Resumo em português
Receptores acoplados a proteína G (GPCRs) são proteínas integrais de membrana caracterizados por possuírem sete ?-helices transmembranares e por isso também são chamados de receptores 7TM. Esta superfamília de receptores medeia um grande numero de processos fisiológicos e é alvo para aproximadamente 40% de todas as drogas no mercado. O receptor de Bradicinina de tipo 2 (B2) é o principal mediador do sistema Calicreina-Cinina e é classicamente ativado pelo nonapeptídeo Bradicinina (BK). Trabalhos recentes descreveram agonistas para diferentes GPCRs, que podem ativar seletivamente (ou pelo menos preferencialmente) vias de sinalização dependentes de proteína G ou do acoplamento de ?-arrestina, sendo este fenômeno denominado agonismo tendencioso (do inglês "biased agonism"). Neste trabalho estão sendo desenhados e sintetizados uma serie de análogos com o objetivo de produzir novos ligantes com distintas propriedades bioquímicas e farmacológicas. Alguns destes análogos já sintetizados apresentaram características interessantes nos perfis de ativação. Estes análogos devem ser utilizados como modelos para a síntese e caracterização de novas gerações de análogos com potenciais propriedades de agonismo tendencioso. Nos acreditamos que o desenho de novos agonistas tendenciosos pode levar ao desenvolvimentos de uma nova geração de drogas, seletivas para ativação não somente de um subtipo de receptor, mas também de uma via de sinalização especifica
Título em inglês
Design, synthesis and characterization of novel analogs of Bradykinin
Palavras-chave em inglês
B2 receptor
Biased agonism
Bradykinin analogs
Signaling
Resumo em inglês
G-protein coupled receptors (GPCRs) are integral membrane proteins characterized by bearing seven transmembrane ?-helices, and are therefore also known as 7TM receptors. This receptor superfamily mediates a large number of physiological processes and is subject to approximately 40% of all drugs on the market. The type 2 Bradykinin receptor (B2) is the primary mediator of the Kallikrein-Kinin System and is classically activated by the nonapeptide Bradykinin (BK). Recent studies have described different GPCRs agonists which can selectively activate (or at least preferably) dependent signaling pathways of G protein or ?-arrestin coupling, this phenomenon is called biased agonism. This work are based in design and synthesize a series of analogs with the goal of producing new ligands with different biochemical and pharmacological properties. Some of these synthesized analogs have presented interesting characteristics in activation profiles. These analogs should be used as templates for the synthesis and characterization of novel analogs with properties of biased agonism. We believe that the design of novel agonists can lead to development of a new generation of drugs, not only selective for activation of a receptor subtype but also a specific signaling pathway
 
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Data de Publicação
2017-09-05
 
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