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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.95.2020.tde-26112020-180809
Documento
Autor
Nome completo
Mindy Stephania de Los Angeles Muñoz Miranda
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2020
Orientador
Banca examinadora
Nakaya, Helder Takashi Imoto (Presidente)
Fujita, André
Possik, Patricia Abrão
Tahira, Ana Carolina
Título em inglês
Cancer immunology of cutaneous melanoma: a systems biology approach
Palavras-chave em inglês
Bioinformatics
Immunology
Melanoma
Resumo em inglês
Cutaneous melanoma is a melanocyte skin cancer, and it is one of the most aggressive tumours in humans. It causes a significant number of deaths worldwide, and approximately 1,500 melanoma patients die each year in Brazil. The Gene Expression Omnibus (GEO) repository contains high throughput gene expression data, from different samples of cutaneous melanoma. Systems biology seems to be the best approach to investigate the molecular mechanisms of the immune system in melanoma and could explain the tumour escape, proliferation, and growth in other tissues. We proposed an analysis of omic integration with a systems biology approach on melanoma data available from GEO. We found genes related to immune system communication and melanoma. We used regulatory networks from expressed gene data combining transcription factor, protein-protein interaction, and kinase enrichment analysis, to predict markers of immune-related genes that may act as regulators in melanoma progression. We distinguished the interplay of CD74, in CD14+ cells of melanoma patients, in melanoma patients with BRAF V600E, and also in melanoma cell lines that are resistant to BRAF V600E inhibitors: indicating the presence of this molecule as one of the principal modulators of communication between immune cells and melanoma, along with ENO1, S100A6, SERPINE2, GAPDH, and UBB. All of these genes are involved in the Tumour microenvironment (TME) response to progression and treatments in cutaneous melanoma. We identify TNFAIP3 as having an exclusive role in melanoma in CD14+ and CD8+ cells, suggesting that common transcription factors involved in TNFAIP3 or those related to this gene could be drug design targets in melanoma. We proposed that the FN1 gene is modulated by the BRAF V600E mutation and three genes NQO1, ALDOA, and ATCG1, which could be modulated by BRAF with another mutation or by NRAS G13R mutation in melanoma cell lines. We associated IFNGR2 as a type of receptor for melanoma cells that may interfere with the signalling cascade of metastasis melanoma, and that could explain drug resistance to immunotherapies. We hope that this will reveal new and unappreciated links between the immune system and melanoma progression.
Título em português
Imunologia do câncer de melanoma cutâneo: uma abordagem de biologia de sistemas
Palavras-chave em português
Bioinformática
Imunologia
Melanoma
Resumo em português
O melanoma cutâneo é um câncer de pele dos melanócitos e é um dos tumores mais agressivos em humanos. Causa um grande número de mortes em todo o mundo e no Brasil morrem aproximadamente 1.500 pacientes com melanoma cada ano. O repositório Gene Expression Omnibus (GEO) contém dados de expressão gênica de sequenciamento de nova geração de diferentes amostras de melanoma cutâneo. A biologia de sistemas parece ser o melhor abordagem na investigação dos mecanismos moleculares do sistema imunológico no melanoma e poderia explicar o escape do tumor, a proliferação, e crescimento em outros tecidos. Propomos uma análise de integração ômica com um abordagem de biologia de sistemas em dados de melanoma disponíveis no GEO. Encontramos genes relacionados à comunicação do sistema imunológico e melanoma. Usamos redes regulatórias de genes expressos, combinando análise de enriquecimento de fator de transcrição, interação proteínaproteína e análise de quinase, para prever marcadores de genes relacionados ao sistema imunológico que podem atuar como reguladores na progressão do melanoma. Distinguimos a interação de CD74, em células CD14+ de pacientes com melanoma, em pacientes com melanoma com BRAF V600E, e também em linhagens celulares de melanoma que são resistentes a inibidores de BRAF V600E: indicando a presença desta molécula como um dos principais moduladores de comunicação entre células imunes e melanoma, junto com ENO1, S100A6, SERPINE2, GAPDH e UBB. Todos esses genes estão envolvidos na resposta do Microambiente tumoral (TME) à progressão e tratamentos no melanoma cutâneo. Identificamos TNFAIP3 tendo um papel exclusivo no melanoma em células CD14+ e CD8+, sugerindo que fatores de transcrição comuns envolvidos em TNFAIP3 ou aqueles relacionados a este gene poderiam ser alvos de desenho de drogas no melanoma. Propusemos que o gene FN1 seja modulado pela mutação BRAF V600E e tres genes NQO1, ALDOA e ATCG1, que poderiam estar modulados pelo gene BRAF com outra mutação ou pelo gene NRAS com mutação G13R em linhagens de células de melanoma. Associamos IFNGR2 como um tipo de receptor para células de melanoma que pode interferir na vias de sinalização do melanoma metastático, e que poderia explicar a resistência aos medicamentos em imunoterapias. Esperamos que isto revele ligações novas e não apreciadas entre o sistema imunológico e a progressão do melanoma.
 
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teseMINDY.pdf (7.36 Mbytes)
Data de Publicação
2021-02-12
 
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