Dentro do contexto de sistemas biológicos, as vias de sinalização celular são fundamentais para a sobrevivência e adaptação das células a condições externas e internas. Essas vias são compostas por uma série de reações químicas que propagam sinais e eventualmente disparam processos celulares, como a proliferação, diferenciação e morte celular. Essas reações químicas são altamente reguladas e controladas, e muitas vezes ocorrem em cascata, onde uma reação aciona a próxima em uma sequência ordenada. A complexidade dessas vias é aumentada ainda mais pelo fato de que elas se comunicam entre si, formando uma rede que coordena todas as funções celulares. No entanto, selecionar reações químicas para modelar a cinética de uma determinada via implica em desconectar essa via do restante da rede, resultando em um problema durante a inferência do modelo. Isso ocorre porque a comunicação entre vias é fundamental para que elas funcionem adequadamente e selecionar apenas algumas reações para modelar pode levar a uma perda de informação importante. Para mitigar esse problema, é preciso estimar essa comunicação faltante. Em outras palavras, é necessário modelar não apenas as reações selecionadas para a via em questão, mas também estimar como essa via interage com o restante da rede. Portanto, é necessário realizar um procedimento ``aninhado'', no qual cada possibilidade de seleção de reações é acompanhada da inferência de sua respectiva comunicação com o restante da rede. Neste trabalho apresentamos um arcabouço para a seleção aninhada de modelos, que acessa um banco de dados de reações para listar reações candidatas a compor um modelo e é focado na utilização de Equações Diferenciais Universais (UDEs), que combina métodos de inferência de parâmetros baseados em redes neurais com uma variedade de algoritmos de otimização tais como o gradiente descente estocástico e suas variações. Nossa abordagem também se destaca na seleção de modelos de vias de sinalização celular, na qual combinamos as métricas R2, BIC e MAE para escolher o modelo mais adequado. Essa estratégia nos permite abordar a seleção de modelos de uma maneira abrangente e equilibrada, considerando diferentes aspectos da qualidade do ajuste. Assim, o arcabouço permite o uso integrado de bancos de reações, medidas experimentais e algoritmos de seleção de modelos, gerando resultados que são salvos em formatos padrão utilizados na comunidade de sistemas biológicos. Esperamos com este trabalho viabilizar a inferência de modelos de vias de sinalização celular que sejam mais precisos e representativos, tratando apropriadamente o problema de falta de isolamento dessas vias.

Within the context of biological systems, cellular signaling pathways play a fundamental role in the survival and adaptation of cells to external and internal conditions. These pathways consist of a series of chemical reactions that transmit signals and eventually trigger cellular processes, such as proliferation, differentiation, and cell death. These chemical reactions are highly regulated and controlled, often occurring in cascades where one reaction activates the next in an ordered sequence. The complexity of these pathways is further increased by their communication with each other, forming a network that coordinates all cellular functions. However, modeling the kinetics of a specific signaling pathway faces a significant challenge. Selecting chemical reactions to model the kinetics of a pathway disconnects it from the rest of the network, resulting in a problem during model inference. This issue arises because communication between pathways is crucial for their proper functioning, and selecting only a few reactions to model can lead to significant information loss. To mitigate this problem, it is necessary to estimate this missing communication. In other words, it is essential to model not only the selected reactions but also estimate how the pathway interacts with the rest of the network. Therefore, a ''nested`` procedure is required, where each reaction selection possibility is accompanied by the inference of its respective communication with the rest of the network. In this work, we introduce a framework for nested model selection, which accesses a reaction database to list candidate reactions to compose a model. It is focused on the use of Universal Differential Equations (UDEs), combining parameter inference methods based on neural networks with a variety of optimization algorithms, including stochastic gradient descent and related solvers. Our approach also excels in selecting models of cellular signaling pathways, where we combine the R2, BIC, and MAE metrics to choose the most suitable model. This strategy allows us to approach model selection comprehensively and balancedly, considering different aspects of the fitting quality. Thus, the framework enables the integrated use of reaction databases, experimental measurements, and model selection algorithms, generating results that are saved in standard formats used in the systems biology community. We expect this work contributes to the inference of cellular signaling pathway models that are more accurate and representative while appropriately addressing the problem of pathway lack of isolation.