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Dissertação de Mestrado
DOI
https://doi.org/10.11606/D.95.2021.tde-18012022-104802
Documento
Autor
Nome completo
Guilherme Miura Lavezzo
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2021
Orientador
Banca examinadora
Lima, Ariane Machado (Presidente)
Kashiwabara, André Yoshiaki
Monesi, Nadia
Reis, Marcelo da Silva
Título em português
Análise de dependência entre posições de bases de sequências motivos de fatores de transcrição aplicada à comparação de modelos baseados em Position Weight Matrix e Gramática Regular Estocástica
Palavras-chave em português
ChIP-seq
Gramáticas Regulares Estocásticas
Position Weighted Matrix
Predição in silico
Stios de ligação de fatores de transcrição
Resumo em português
Para elucidar os mecanismos de regulação transcricional, é essencial determinar acura- damente a interação entre DNA e fatores de transcrição (FT). Embora FTs mantenham certa especificidade em reconhecer sequências curtas de DNA, os stios de ligação de fatores de transcrição (SLFT) são sequências degeneradas. Técnicas experimentais high throughput in vivo, como ChIP-seq, ainda que muito utilizadas, identificam regiões de 100-600 pares de bases (pb), enquanto FTs geralmente se ligam a sequências de 6-15 pb. Por outro lado, técnicas experimentais in vitro, apesar de avaliarem a interação FT-DNA com maior resolução, não correspondem às condições fisiológicas em que ocorrem a regulação transcricional. O padrão de reconhecimento de DNA mais provável que interage com um FT, ou seja o motivo do FT, precisa ser descoberto a partir de sequências maiores de DNA, obtidas experimentalmente e em grande volume. Existem diversos algoritmos que se encarregam de descobrir motivos, porém esses algoritmos divergem em considerar ou não dependência entre bases, questão essa ainda em aberto na comunidade cientfica. Com o motivo descoberto, geralmente deseja-se obter representações do mesmo ao longo de genoma ou região genômica de interesse e, para isso, é necessário um modelo preditor de SLFTs. Existem também diversos modelos computacionais que procuram predizer SLFTs de tamanhos exatos. No entanto, devido ao curto tamanho dos stios, tais modelos tendem a produzir muitos falsos positivos, dificultando uma interpretação biológica acurada do contexto biológico. Além disso, nenhum modelo preditor excede os demais em todos os casos, tornando a escolha de um melhor modelo caso-especfica para cada FT de interesse. Considerando as diversas combinações entre o tipo de experimento e o algoritmo de descoberta de motivos, a tarefa de escolher o melhor modelo preditor de SLFTs não é trivial. O modelo mais utilizado para predição de SLFT são PWMs (Position Weight Matrix ), que assumem independência entre as bases do stio, o que pode não ser verdadeiro para determinados fatores de transcrição. Gramáticas regulares estocásticas (GRE) são uma alternativa às PWMs, pois são modelos que conseguem capturar uma relação de dependência entre posições de bases. Considerando esse problema, foi possvel escolher pelo modelo PWM ou GRE baseando-se apenas no conjunto amostral de SLFTs obtidos e em novas medidas de dependências propostas. Com o cálculo dessas medidas, foi possvel criar uma regra de decisão, via árvore de decisão, que opte pelo melhor modelo de maneira que garanta seu desempenho.
Título em inglês
Inter-position dependency analysis of transcription factor motif sequences applied to compare PWM (Position Weight Matrix)and SRG (Stochastic Regular Grammar)-based models
Palavras-chave em inglês
ChIP-seq
Position Weight Matrix
Prediction in silico
Stochastic regular grammars (SRG)
Transcription Factor Binding Sites
Resumo em inglês
In order to elucidate the mechanisms of transcriptional regulation, it is essential to accu- rately determine the interaction between DNA and transcription factors (TFs). Although TFs maintain a certain specificity in recognizing short DNA sequences, transcription factor binding sites (TFBS) are degenerate sequences. High throughput in vivo experimental techniques, such as ChIP-seq, although widely used, identify regions of 100-600 base pairs (bp), while TFs generally bind to sequences of 6-15 bp. On the other hand, in vitro experimental techniques , despite assessing FT-DNA interaction with higher resolution, do not correspond to the physiological conditions under which transcriptional regulation occurs. The most likely DNA recognition pattern that interacts with a TF, i.e. the TF motif, needs to be discovered from larger DNA sequences obtained experimentally and in large volume. There are several algorithms that take charge of discovering motifs, but these algorithms differ in whether or not to consider position dependency, which is still an open question in the scientific community. With the motif discovered, it is usually desired to obtain representations of it along the genome or genomic region of interest and, for this, a predictive model of TFBS is required. There are also several computational models that seek to predict TFBSs of exact sizes. However, due to the short site sizes, such models tend to produce many false positives, making an accurate biological interpretation of the biological context difficult. Furthermore, no single predictor model outperforms the others in all cases, making the choice of a best case-specific model for each TF of inter- est. Considering the various combinations between experiment type and motif discovery algorithm, the task of choosing the best predictive model for TFBSs is not trivial. The most widely used model for TFBS prediction are PWMs (Position Weight Matrix), which assume independence between site bases, which may not be true for certain transcription factors. Stochastic regular grammars (SRGs) are an alternative to PWMs, as they are models that can capture a dependency relationship between base positions. Considering this problem, it was possible to choose between the PWM or SRG model based only on the sample set of TFBSs obtained and novel proposed dependency measures. By calculating these measures, it was possible to create a decision rule, via a decision tree, that opts for the best model in a way that guarantees its performance.
 
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Data de Publicação
2022-02-04
 
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