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Dissertação de Mestrado
DOI
https://doi.org/10.11606/D.95.2020.tde-17122019-223725
Documento
Autor
Nome completo
Suzane de Andrade Barboza
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2019
Orientador
Banca examinadora
Digiampietri, Luciano Antonio (Presidente)
Amaral, Fábio Sarubbi Raposo do
Lima, Ariane Machado
Oliveira, Julio Cezar Franco de
Título em português
Genômica comparativa aplicada no estudo da invasividade de Streptococcus pyogenes
Palavras-chave em português
Base de dados de Streptococcus pyogenes
Fatores de virulência
Genômica comparativa
Invasividade
Rede gênica
Streptococcus pyogenes
Resumo em português
Streptococcus pyogenes é um patógeno Gram positivo estritamente humano, associado a uma vasta gama de infecções invasivas e não-invasivas, ocupando o quarto lugar entre os patógenos mais associados a óbitos. A diversidade dos resultados clínicos dessas infecções pode ser explicada pela aquisição de material genético exógeno, majoritariamente composto por fatores de virulência como toxinas ou adesinas. O principal fator de virulência de S. pyogenes é a proteína M, cuja região hiper-variável é utilizada como chave de classificação do estreptococo. Estudos de epidemiologia molecular demonstraram a existência de uma relação entre genótipo emm e patogenicidade, que vem sendo extensamente investigada por meio de comparações genômicas. No entanto, pouco se sabe sobre a origem do comportamento invasivo de algumas cepas desse estreptococo. Apesar dos avanços do sequenciamento de nova geração, a grande capacidade desse patógeno para o rearranjo do genoma requer um grande número de isolados a serem comparados, o que dificulta a realização de comparações de genomas completos. Com isso em mente, foram utilizadas ferramentas baseadas na construção de uma rede gênica como uma nova abordagem para a comparação genômica de 55 isolados de S. pyogenes. A reanotação de todos os genomas foi essencial para a atualização e padronização dos dados, evitando que genes ortólogos fossem agrupados em diferentes famílias. Na rede gênica, essas famílias foram representadas visualmente como clusters. Essa nova estratégia facilitou a identificação de genes pertencentes ao pan e ao core genoma, genes exclusivos e hipotéticos que poderiam estar relacionados à virulência de S. pyogenes. As comparações indicaram que não há um subconjunto de genes cuja presença influenciasse unicamente e diretamente o comportamento invasivo de certos isolados, fator que deve estar relacionado à regulação dos fatores de virulência. Apesar disso, vários fatores de virulência e proteínas hipotéticas foram exclusivamente associados a cepas relacionas à mesma doença ou genótipo emm. O estudo dessas proteínas deve auxiliar no entendimento das relações entre genótipo e alterações fenotípicas. Por fim, 14 proteínas foram destacadas como potenciais genes-alvo para o desenvolvimento de uma vacina anti-estreptocócica não-orientada à proteína M, visando evitar o surgimento de reações imunológicas cruzadas que podem levar ao surgimento de doenças autoimunes. Todos os resultados gerados nesse estudo foram disponibilizados em uma nova base de dados (http://143.107.58.250/reportStrep2/), desenvolvida para a centralização e padronização dos dados genômicos de S. pyogenes. A incorporação de novos dados e implementação de novas ferramentas de genômica comparativa continuarão a ser realizadas pela equipe.
Título em inglês
Comparative genomics applied in the study on the invasiveness of Streptococcus pyogenes
Palavras-chave em inglês
Comparative genomics
Gene network
Invasiveness
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pyogenes database
Virulence factors
Resumo em inglês
Streptococcus pyogenes is a uniquely human Gram positive pathogen related to a wide range of invasive and non-invasive diseases, having the fourth highest mortality rate among bacterial pathogens. The diversity of clinical outcomes of these infections can be explained by the acquisition of exogenous genetic material, mostly composed of virulence factors such as toxins or adhesins. The major virulence factor of S. pyogenes is the M protein, which hypervariable region is used for its classification. Molecular epidemiology studies showed a relation between M genotype and pathogenicity, which is being intensively investigated by genomic comparisons. However, little is known about the origin of the invasive behavior of some strains of this pathogen. Despite the advances of NGS sequencing, the great capacity of this pathogen for genomic rearrangements requires an elevated number of strains to be compared, which makes it difficult to perform whole-genome comparisons. With this in mind, gene network-based tools were as a new approach to perform a comparative analysis of 55 S. pyogenes strains. The re-annotation of all genomes was essential to update and standardize data, avoiding the separation of true orthologs into different gene families. In the network, gene families were visually represented as clusters. This new strategy facilitated the identification of pan and core genomes, exclusive and hypothetical genes that could be related to the virulence of S. pyogenes. The comparisons indicated that there is not a set of genes whose presence influences uniquely and directly the invasive behavior of some strains, which is probably related to the regulation of virulence factors. Despite this, several factors and hypothetical proteins were exclusively associated to strains related to the same disease or sharing the same M genotype. The study of these proteins can bring to light new connections between genotype and phenotypical divergences. Finally, 14 proteins were highlighted as potential targets for an alternative non-M protein oriented vaccine, aiming for the avoidance of cross-reactive reactions that can leave to the development of autoimmune diseases. All results created in this study are available at a new database (http://143.107.58.250/reportStrep2/), developed for the standardization and centralization of S. pyogenes genomic data. The incorporation of new data and implementation of new comparative genomic tools will continue to be driven by our team.
 
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Data de Publicação
2020-01-06
 
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