Transtornos psiquiátricos apresentam altas taxas de agregação familial, indicando um papel de variantes genéticas em sua etiologia. No entanto, influências ambientais têm sido repetidamente implicadas como fatores contribuintes para essas doenças. Estudos em humanos e modelos animais vêm mostrando que a exposição a fatores de risco intra uterino alteram o desenvolvimento fetal, com efeitos na programação do cérebro, aumentando o risco para doenças no pós-natal. A mediação e resposta aos estímulos ambientais adversos para o desenvolvimento, são realizadas pela placenta. Postula-se que essa modulação da resposta ocorra através de mecanismos epigenéticos e seja sexo-específica. Uma classe de genes que está sob esse mecanismo de regulação e é importante nesta mediação são os genes imprintados. Recentemente observou-se que existe uma sincronia de co-expressão desses genes entre cérebro e placenta, e que mediante a privação alimentar materna, ocorre alteração da expressão dos genes imprintados somente na placenta, preservando a expressão no cérebro fetal, evidenciando a importância desses genes na modulação da resposta ao estresse. Desta forma, os processos regulatórios que ocorrem com genes imprintados na placenta parecem ser importantes para o desenvolvimento do cérebro fetal. Interessantemente, a modulação da resposta ao ambiente parece alterar o perfil de metilação e de expressão de clusters imprintados, de forma diferente entre os sexos. Assim no trabalho abordado na presente tese, nossa hipótese é de que a diferente susceptibilidade dos sexos a transtornos do neurodesenvolvimento, deve ser pelo menos em parte, explicada pela modulação do imprintoma placentário na resposta sexo-específica ao estresse.

Psychiatric disorders have high rates of familial aggregation, indicating the role of genetic variants in their etiology. However, environmental influences have been repeatedly implicated as contributing factors to these diseases. Studies in humans and animal models have shown that exposure to intrauterine risk factors alters fetal development, with effects on brain programming, increasing the risk for postnatal diseases. Mediation and response to adverse environmental stimuli for development are carried out by the placenta. It is postulated that this modulation of the response occurs through epigenetic mechanisms and is sex-specific. One class of genes that is under this regulatory mechanism and is important in this mediation is the imprinted genes. Recently it was observed that there is a synchrony of co-expression of these genes between brain and placenta, and that through maternal food deprivation, there is a change in the expression of the genes imprinted only in the placenta, preserving the expression in the fetal brain, evidencing the importance of these genes in modulating the stress response. Thus, the regulatory processes that occur with genes imprinted on the placenta appear to be important for the development of the fetal brain. Interestingly, the modulation of the response to the environment seems to alter the methylation and expression profile of imprinted clusters, differently between the sexes. Thus, our hypothesis is that the different susceptibility of the sexes to neurodevelopmental disorders must be at least partly explained by the modulation of the placental imprint in the sex- specific response to stress.