Os dados epidemiológicos referentes ao consumo de cocaína mostram aumento do consumo dessa droga de abuso nas Américas, na Europa Ocidental e na Oceania, sendo ela a segunda droga ilícita mais consumida no Brasil. O plantio da Erythroxylum coca, a produção de cocaína e a quantidade da droga apreendida bateram todos os recordes no ano de 2020. Um dos principais problemas de saúde crônicos associados ao uso recreativo da cocaína é a adicção, uma doença ainda sem tratamento efetivo. Neste sentido, o objetivo do presente trabalho foi verificar o potencial do canabidiol (CBD) como possível agente terapêutico do transtorno de uso de cocaína em um modelo animal de sensibilização psicomotora, sob as perspectivas comportamental e de neuroimagem. Para tanto, camundongos machos adultos C57Bl/6 foram submetidos a um estudo longitudinal que consiste na indução da sensibilização psicomotora à cocaína durante 10 dias, em dias alternados, totalizando 5 administrações da droga; seguida por 8 dias consecutivos de tratamento com CBD, e dois desafios, 24 e 48h após o último dia de tratamento, sendo o primeiro com salina e o segundo com cocaína, para verificar a expressão da sensibilização. Durante cada uma destas etapas os animais foram submetidos ao campo aberto por 30 minutos para quantificação da atividade locomotora e pareamento entre droga e ambiente. Dois dias antes do início do protocolo comportamental, no último dia de sensibilização e de tratamento e após o desafio da expressão, os animais foram submetidos à tomografia por emissão de pósitrons (PET) a fim de mensurar a atividade encefálica, via captação do radiofármaco [¹⁸F]fluorodesoxiglicose ([¹⁸F]FDG). Os animais foram eutanasiados após o último dia de neuroimagem e os encéfalos removidos para a realização de imunohistoquímica. Primeiramente (capítulo 5) avaliou-se se o canabidiol (5, 15, 30, 60 e 120 mg/kg), seria efetivo para inibir a expressão da sensibilização psicomotora induzida pela cocaína. Em seguida, o protocolo de neuroimagem foi padronizado (capítulo 6) para evidenciar o efeito agudo e o efeito de sensibilização da cocaína na atividade encefálica. Por fim, o efeito do canabidiol sobre as alterações induzidas pela cocaína (capítulo 7) foi verificado por imagem PET com [¹⁸F]FDG e por imuno-histoquímica, na qual avaliou-se o número de neurônios (antiNeuN), células da microglia (anti-Iba1, e de astrócitos (anti-GFAP), bem como a densidade óptica do receptor CB1 e da enzima FAAH. Observou-se na avaliação comportamental que nenhuma das doses de CBD foi eficaz em prevenir a expressão da sensibilização psicomotora induzida pela cocaína. O protocolo de neuroimagem foi padronizado de forma que, após indução da anestesia e injeção do [¹⁸F]FDG, os animais fossem imediatamente encaminhados para aquisição de imagens dinâmicas de 75 minutos e mantidos anestesiados durante todo esse período para evitar que os efeitos estimulantes periféricos consequentes da cocaína reduzissem a captação encefálica do radiofármaco. A cocaína aumentou a captação do [¹⁸F]FDG, porém, quando os animais foram reexpostos à droga após 8 dias de tratamento com canabidiol, o efeito de aumento metabólico gerado pela cocaína não foi evidenciado na maioria dos VOIs avaliados, tanto em animais sensibilizados e desafiados com cocaína quanto em animais que receberam apenas uma injeção aguda de cocaína no desafio. Além disso, o canabidiol alterou o perfil celular do encéfalo, bem como a expressão dos receptores CB1 e da enzima FAAH. Portanto, os resultados indicam um efeito benéfico do canabidiol frente às alterações induzidas pela cocaína, sugerindo que ele pode ser um interessante adjuvante no tratamento de indivíduos com transtorno por uso de cocaína.

Epidemiological data on cocaine use show an increase in the consumption of this drug of abuse in the Americas, Western Europe, and Oceania, being it the second most consumed illicit drug in Brazil. The cultivation of Erythroxylum coca, as well as the production of cocaine and the amount of the drug seized broke all the records in 2020. One of the main chronic health problems associated with the recreational use of cocaine is addiction, a disease still without effective treatment. The objective of the present study was to verify if cannabidiol (CBD) could be a possible therapeutic agent for cocaine use disorder in an animal model of psychomotor sensitization, from the behavioral and neuroimaging perspectives. Therefore, adult male C57Bl/6 mice were submitted to a longitudinal study that consisted of inducing psychomotor sensitization to cocaine every other day for 10 days, followed by 8 consecutive days of treatment with cannabidiol, and two challenges, 24 and 48 h after the last day of treatment, the first one with saline and the second one with cocaine, to verify the expression of sensitization. During each of these stages, the animals were submitted to the open field for 30 minutes for quantification of locomotor activity and pairing between drug and environment. Two days before the beginning of the behavioral protocol, on the last day of sensitization, last day of treatment and after the expression challenge, the animals were submitted to brain positron emission tomography (PET) using [¹⁸F]fluorodeoxyglucose ([¹⁸F]FDG) to measure the metabolic activity. The animals were euthanized after the last day of PET imaging and the brains were removed for immunohistochemistry. First (chapter 5) it was evaluated whether cannabidiol (5, 15, 30, 60 and 120 mg/kg) would be effective in inhibiting the expression of cocaineinduced psychomotor sensitization. Then, the neuroimaging protocol was standardized (chapter 6) to evidence the acute effect and the sensitization effect of cocaine on brain metabolic activity. Finally, the effect of cannabidiol on cocaine-induced changes (chapter 7) was verified by PET imaging with [¹⁸F]FDG and immunohistochemistry, in which the number of neurons (anti-NeuN), activated microglial cells (anti-Iba1), and astrocytes (anti-GFAP), as well as the optical density of the CB1 receptor and theFAAH enzyme were semi-quantified. It was observed in the behavioral evaluation that none of the CBD doses was effective in preventing the expression of cocaine-induced psychomotor sensitization. The neuroimaging protocol was standardized so that, after induction of anesthesia and injection of [¹⁸F]FDG, scanned a 75 minutes dynamic images were started immediately after tracer injection, and the animals kept anesthetized throughout this period to prevent the peripheral stimulant effects of cocaine from reducing the [¹⁸F]FDG brain uptake. Cocaine increased [18F]FDG uptake, however, when animals were exposed to cocaine after 8 days of cannabidiol treatment, the cocaine-induced metabolic increase was no longer seen in most of the analyzed VOIs, either in animals sensitized and challenged with cocaine or in animals that received only an acute injection of cocaine in the challenge. In addition, cannabidiol altered the cellular profile of the brain, as well as the densities of CB1 receptors and the FAAH enzyme. Therefore, the results indicate a beneficial effect of cannabidiol on cocaine-induced changes, suggesting that it may be an interesting adjunct in the treatment of individuals with cocaine use disorder.