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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.9.2020.tde-25062021-161703
Document
Author
Full name
Felipe Beccaria Casagrande
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2020
Supervisor
Committee
Martins, Joilson de Oliveira (President)
Batista, Patrícia Xander
Ferreira, Caroline Marcantonio
Batista, Wagner Luiz
Title in Portuguese
Insulina modula migração celular e a secreção de citocinas na vigência da infecção pulmonar por Paracoccidioides brasiliensis em camundongos diabéticos e não-diabéticos
Keywords in Portuguese
Citocinas
Diabetes mellitus
Insulina
Migração celular
Paracoccidioidomicose
Abstract in Portuguese
Diabetes mellitus (DM) compreende um conjunto de doenças metabólicas de grande importância e incidência mundial. Nele, o DM do tipo 1 é caracterizado pela destruição de células pancreáticas produtoras de insulina, e dentre seus sintomas, a disfunção imunológica relacionada à falta de insulina foi observada por diversos estudos, descrevendo pacientes diabéticos como mais susceptíveis a infecções e complicações decorrentes destas. Paracoccidioidomicose (PCM) é uma enfermidade sistêmica causada por fungos da espécie Paracoccidioides sp., bastante importante no Brasil e endêmica em toda a América Latina. Este trabalho utiliza um modelo de carência relativa de insulina (DM experimental) para estudar a intervenção da insulina em um modelo de micose pulmonar causada por P. brasiliensis, analisando o processo de migração celular (expressão de moléculas de adesão por imunohistoquímica e fenótipo dos leucócitos do pulmão por citometria de fluxo), os mecanismos moleculares (produção/liberação de citocinas por cytometric bead array), intracelulares (vias de sinalização por Western blot), e a atividade fagocítica e microbicida dos macrófagos alveolares. Em resultados observamos que, comparados aos não-diabéticos, camundongos tornados diabéticos apresentam maior susceptibilidade evidenciada por menor atividade fagocítica e reduzidas secreções de interferon-γ e de interleucina-12 na fase inicial da inflamação, que leva a uma resposta menos efetiva com menor expressão de molécula de adesão de células vasculares, reduzidas populações de linfócitos TCD4+, TCD8+, células natural killer, culminando em inflamação crônica resultante da proliferação aumentada do fungo nos pulmões (aumento de interferon-γ e fator necrótico tumoral-β). Vemos ainda que o tratamento de insulina em animais diabéticos restaurou as secreções de citocinas pró-inflamatórias e a atividade fagocítica de macrófagos em 24 horas de infecção, e aumentou a celularidade, a expressão de moléculas de adesão de células vasculares-1 e restaurou as populações de linfócitos B, de células natural killer e de células coestimuladas por CD80, além de reduzir a inflamação crônica no pulmão. Estes dados em conjunto nos permitem inferir que a insulina modulou o ambiente inflamatório de animais tornados diabéticos de formas diferentes em estágios iniciais e tardios da infecção pelo isolado Pb18 do Paracoccidioides brasiliensis
Title in English
Insulin modulates cell migration and cytokines secretion during pulmonary infection caused by Paracoccidioides brasiliensis in diabetic and non-diabetic mice
Keywords in English
Cell migration
Cytokines
Diabetes mellitus
Insulin
Paracoccidioidomycosis
Abstract in English
Diabetes mellitus comprehends a group of metabolic diseases of great importance and incidence worldwide. Type 1 diabetes mellitus is characterized by destruction of insulin producing-pancreatic cells and, among its symptoms, an impaired immunological function has been observed in many studies having diabetic patients described as more susceptible to infections and complications resulted of them. Paracoccidioidomycosis is a systemic disease caused by fungi of Paracoccidioides spp. , also of great importance in Brazil and endemic in the whole Latin America. This work uses a model of experimental T1DM to investigate the intervention of insulin in a model of murine PCM induced by Paracoccidioides brasiliensis, analyzing the process of cell migration (adhesion molecules expression, leukocyte phenotyping), molecular mechanisms (production and secretion of cytokines), intracellular mechanisms (signaling pathways) and phagocytic and microbicidal activities in alveolar macrophages. In results, compared to controls, we observed higher susceptibility in diabetic mice to PCM, evidenced by reduced phagocytic activity and reduced levels of interferon-γ and interleukin-12 on initial stages of infection, and a less effective inflammation with lesser expression of adhesion molecules, reduced migration of TCD4+, TCD8+, NK cells and B lymphocytes, resulting in chronic inflammation caused by higher fungal proliferation in lungs (higher interferon-γ and tumours necrosis factor-α levels). In addition, we saw treatment with insulin in diabetic animals restored secretion of pro-inflammatory cytokines and phagocytic activity on early stages and allowed higher cellularity, higher expression of vascular cells adhesion molecule-1 and restored populations of B lymphocytes, NK cells and the expression of costimularoty molecule CD80, also reducing the chronic inflammation in lungs. Taken together, these data lead us to suggest insulin modulated the inflammatory microenvironment in lungs of mice rendered diabetic, in different forms on earlier and later stages of an infection by Pb18 isolate
 
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Publishing Date
2021-07-08
 
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