A nisoldipina é um antagonista de cálcio da classe das di-hidropiridinas disponível na clínica como mistura racêmica para o tratamento da hipertensão. No presente estudo foi investigada a influência do diabetes mellitus tipo 2 (DM) sobre a farmacocinética enantiosseletiva e nos parâmetros farmacodinâmicos da nisoldipina. Dezessete pacientes hipertensos, sendo nove portadores de diabetes mellitus foram investigados depois da administração da nisoldipina racêmica na forma de comprimidos de liberação controlada (20mg/dia) ou placebo por 15 dias. As amostras seriadas de sangue (0-24h) foram colhidas no 15° dia, e medidas de pressão arterial por 24h foram simultaneamente avaliadas. Os enantiômeros da nisoldipina em amostras de plasma foram analisados utilizando coluna quiral em cromatografia líquida de alta eficiência e cromatografia gasosa/espectrometria de massas. As diferenças entre as razões enantioméricas foram avaliadas pelo teste de Wilcoxon e os resultados estão reportados através das médias com intervalo de confiança de 95%. O teste da lidocaína foi utilizado como marcador da atividade in vivo do CYP3A4. As seguintes diferenças foram observadas entre os enantiômeros (+)-nisoldipina e (-)-nisoldipina, respectivamente, nos pacientes diabéticos (medianas e IC95%): Cmax 3,0 (1,7-6,1) vs 0,5 (0,4-1,0) ng/ml, AUC^SS _0-24 44,0 (29,0-74,0) vs 7,9 (5,9-12,8) ng/ml.h, CI/F 3,4 (1,9-5,4) vs 18,3 (11,7-25,7) l/h/kg. Os valores de CI/F de (+)-nisoldipina foram menores (teste de Mann-Whitney) em pacientes diabéticos: 6,1 (4,3-7,5) vs 3,4 (1,9-5,4) l/h/kg. A mesma observação foi feita para (-)-nisoldipina, com redução de CI/F de 33,4 (26,8-51,0) para 18,3 (11,7-25,7) l/h/kg para os grupos controle e diabético, respectivamente. O teste da lidocaína resultou em razões maiores (p<0,05) das concentrações plasmáticas lidocaína/MEGX (30 min após lidocaína i.v.) para o grupo DM (10,8 vs 20,6). A nisoldipina reduz significativamente a pressão arterial sistólica e pressão arterial diastólica (p<0,05, teste de Wilcoxon) em todos os pacientes investigados, comparados ao placebo. Não houve diferenças significativa na redução da pressão arterial observada entre os pacientes diabéticos e não diabéticos. A nisoldipina aumentou significativamente as concentrações de noradrenalina no plasma dos pacientes hipertensos portadores ou não de DM. Os dados também demonstraram que as concentrações de noradrenalina 30 min após a administração de nisoldipina foram menores (p<0,05) nos diabéticos (2,4 pmol/ml) do que nos pacientes não diabéticos (5,3 pmol/ml). Os dados obtidos na presente investigação permitem inferir que o diabetes mellitus tipo 2 altera a disposição cinética do eutômero (+)-nisoldipina e do distômero (-)-nisoldipina em razão da inibição do CYP3A4, sem no entanto modificar o efeito clínico traduzido pela redução na pressão arterial.

Nisoldipine is a dihydropyridine calcium antagonist marketed as a racemic mixture and used for the treatment of hypertension. ln the present study we investigated the influence of type-2 diabetes mellitus (DM) on the enantioselective pharmacokinetic and dynamic parameters of nisoldipine. Seventeen hypertensive patients, nine of them with DM, were investigated after administration of racemic nisoldipine as coat-core tablets (20 mg.day^-1) for 15 days. Serial blood samples (0-24 h) were collected on the 15th day, and 24-h ambulatory blood pressure monitoring was simultaneously evaluated. Nisoldipine enantiomers in plasma samples were analysed using chiral highperformance liquid chromatography combined with gas chromatography/ mass spectrometry. The enantiomeric ratios differing from one were evaluated by the Wilcoxon test, and the results are reported as medians whith the 95 % confiance intervals. The lidocaine test carried out as an in vivo marker of activities of CYP3A4 (and CYP1A2) activities. The following differences were observed between the (+)-nisoldipine and (-)nisoldipine, respectively, in the patients presenting with DM (means and ranges): Cmax 3.0 (1.7-6.1) vs 0.5 (0.4-1.0) ng.ml^-1, AUC^SS_0-24 44.0 (29.0-74.0) vs 7.9 (5.9-12.8) ng.ml^-1.h., CI/F 3.4 (1.9-5.4) vs 18.3 (11.7-25.7) l.h^-1.kg^-1. The CI/F value of (+)-nisoldipine was lower (Mann-Whitney test) in patients with DM: 6.1 (4.3-7.5) vs 3.4 (1.9-5.4) l.h^-1.kg^-1. The same observation was made for the (-)-N, with CI/F reducing from 33.4 (26.8-51.0) to 18.3 (11.7-25.7) l.h^-1.kg^-1 for the non-diabetic and DM groups, respectively. The lidocaine test resulted in higher ratios (p<0.05) of plasma lidocaine/MEGX concentrations (30 min after i.v. lidocaine) for DM (10.8 vs 20.6). Nisoldipine significantly reduced systolic and diastolic blood pressure (BP) (p<0.05, Wilcoxon test) in all patients investigated compared to placebo. No significant differences in BP reduction were observed between diabetic and non-diabetic patients. N significantly increased noradrenaline concentrations in plasma of hypertensive patients with or without DM. The data also demonstrated that the plasma concentrations of noradrenaline 30 min after N administration were lower (p<0.05) in diabetic (2.4 pmol.ml^-1) than in non-diabetic patients (5.3 pmol.ml^-1). The present data permit us to infer that type-2 diabetes mellitus alters the kinetic disposition of the (+)-N eutomer and (-)-N distomer due to the inhibition of CYP3A4, although it does not modify the clinical effect brought about by the reduction in BP.