Leprosy is one of humanity's oldest diseases, and even though it is no longer considered a public health problem globally, it is still endemic in several countries. Brazil is the second country in new cases detected, being responsible for 12.8% of the total. Dapsone is one of Multidrug treatment (MDT), but its use is commonly related to the occurrence of serious adverse effects, resulting in treatment abandonment. According to Biopharmaceutics Classification System, this drug belongs to class II, and its low solubility in water may limit bioavailability. Hence, reducing particle size to produce drug nanocrystals promotes an increase of surface area to volume ratio, which allows an increment of saturation solubility and dissolution rate. In addition, the use of a systematic approach during the development phase is paramount, guaranteeing a better understanding of a product through quality by design appeal. In the present study, the selection of optimal Povacoat^TM concentration, stirring speed, and process time to particle reduction was carried out by the design of experiment (DoE). The optimized formulation obtained by small-scale wet bead milling technique resulted in an average size of 206.3 ± 6.7 nm, PdI of 0.132 ± 0.012, and zeta potential of -9.8 ± 0.3 mV and monomodal distribution. Thermal analysis (DSC) and X-ray diffraction (XRD) of lyophilized formulation revealed the maintenance of the drug substance crystal structure after the milling process and the absence of interaction between drug and excipients. The nanosuspension presented low particle size variability over the 4 months of long-term and 3 months of accelerated stability studies. Dapsone nanocrystals showed an improvement in saturation solubility of 3.78 in water compared to raw material. Toxicity studies performed in galleria mellonella larvae indicates low toxicity at dose of 20 mg/kg of formulation. Finally, an initial attempt to scale up from lab to pilot resulted in promising nano-sized particles for a commercial product. Therefore, the present study allowed the development of dapsone nanosuspension with the potential to improve adherence to leprosy treatment.

A hanseníase é uma das doenças mais antigas da humanidade e, embora não seja mais considerada um problema de saúde pública globalmente, ainda é endêmica em vários países. O Brasil é o segundo país em novos casos, sendo responsável por 12,8% do total detectado. A dapsona é um dos fármacos da poliquimioterapia (PQT), mas seu uso está comumente relacionado à ocorrência de efeitos adversos graves, resultando em abandono do tratamento. Segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), esse fármaco pertence à classe II, e sua baixa solubilidade em água pode limitar sua biodisponibilidade. Portanto, a redução do tamanho de partícula do fármaco para a produção de nanocristais promove um aumento da razão entre a área superficial e o volume, o que permite um incremento da solubilidade de saturação e da taxa de dissolução. Além disso, a aplicação de uma abordagem sistemática durante a fase de desenvolvimento é fundamental, garantindo um melhor entendimento de um produto por meio da qualidade por design (QbD). No presente estudo, a seleção da concentração ideal de Povacoat® , da velocidade de agitação e do tempo de processo, até a redução das partículas foi realizada pelo planejamento de experimentos (DoE). A formulação otimizada obtida pela técnica de moagem por via úmida em escala reduzida resultou em um tamanho médio de 206,3 ± 6,7 nm, IP de 0,132 ± 0,012 e potencial zeta de -9,8 ± 0,3 mV, com distribuição monomodal. A análise térmica (DSC) e a difração de raios X (DRX) da formulação liofilizada revelaram a manutenção da estrutura cristalina do fármaco após o processo de moagem, e a ausência de interação entre fármaco e excipientes. A nanosuspensão apresentou baixa variabilidade de tamanho de partícula ao longo dos 4 meses de estudos de longa duração e 3 meses de estudos de estabilidade acelerada. Os nanocristais de dapsona demostraram uma melhoria na solubilidade de saturação de 3,78 vezes em água, comparado à matéria-prima. Estudos de toxicidade realizados em larvas de galleria mellonella indicam baixa toxicidade a uma dose de 20 mg/kg da formulação. Finalmente, uma tentativa inicial de aumentar a escala, de laboratorial para piloto, resultou em nanopartículas promissoras para um produto comercial. Portanto, o presente estudo permitiu o desenvolvimento de uma nanosuspensão de dapsona, com potencial para melhorar a adesão ao tratamento para hanseníase.