Pacientes pediátricos pós-transplante hepático apresentam risco elevado de infecção e frequentemente recebem antimicrobianos de amplo espectro no mesmo esquema posológico utilizado em outras condições críticas devido à escassez de estudos farmacocinéticos nessa população específica. O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia da terapia antimicrobiana nestes pacientes através da abordagem farmacocinética-farmacodinâmica (PK/PD). Trata-se de um estudo de coorte prospectivo, aberto, de braço único e longitudinal, realizado entre julho de 2020 e janeiro de 2023. Foram considerados para inclusão, pacientes com idade entre 28 dias e 12 anos, internados em cuidados intensivos após transplante hepático, com função renal preservada, em uso dos seguintes antimicrobianos sistêmicos: vancomicina, meropenem, piperacilina-tazobactam e/ou fluconazol. Duas amostras de sangue foram coletadas no mesmo intervalo posológico para dosagem sérica dos fármacos. Os parâmetros farmacocinéticos foram estimados individualmente através das equações cinéticas de primeira ordem utilizando o modelo aberto de um compartimento. O alvo terapêutico foi definido para cada antimicrobiano a partir do índice PK/PD que melhor descreve sua eficácia (%fΔT>CIM. C_max/CIM ou ASC^ss_0-24/CIM). O protocolo de estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa. Foram incluídos 16 pacientes em uso de vancomicina, 14 pacientes em uso de meropenem, 8 pacientes em uso de piperacilina/tazobactam e 7 pacientes em uso de fluconazol. Apenas 37% dos pacientes atingiram o alvo terapêutico com a posologia inicial de vancomicina de 40 mg/kg/dia. A mediana da dose ajustada visando ASC de 500 mg/L foi de 63 mg/kg/dia. A baixa correlação entre os níveis séricos no vale e a ASC (R² = 0,539) reforça a recomendação para o monitoramento da exposição à vancomicina por meio da medição direta da ASC. O meropenem foi utilizado na dose máxima aprovada para crianças: 120 mg/kg/dia. Os parâmetros farmacocinéticos foram descritos para pacientes que receberam a infusão rápida (15 minutos) e para pacientes que receberam infusão prolongada (3 horas). Todos os pacientes atingiram a meta terapêutica de 100% fT>CIM contra patógenos com CIM de até 8 mg/L, porém os pacientes com infusão rápida apresentaram concentrações de pico significativamente mais altas e aumento desnecessário da exposição total ao fármaco. Após o regime inicial de piperacilina de 100 mg/kg a cada 8 horas, com tempo de infusão de 30 minutos, apenas 1 paciente atingiu o alvo terapêutico no ponto de suscetibilidade para Pseudomonas aeruginosa. Os valores de depuração de piperacilina foram maiores com o aumento da idade nos lactentes, com boa correlação linear. A terapia com fluconazol na dose de 6 mg/kg/dia foi insuficiente para garantir níveis séricos terapêuticos ou mesmo profiláticos nos pacientes pediátricos pós transplante hepático. A dose diária otimizada foi de 14 mg/kg para regimes terapêuticos e 8 mg/kg para profilaxia. Em conclusão, as condições fisiopatológicas do transplante hepático acentuam a variabilidade interindividual na disposição dos antimicrobianos no organismo dos pacientes pediátricos, o que aumenta o risco de níveis séricos fora da faixa terapêutica e corrobora com a necessidade de individualização da terapia. A análise de PK/PD é a principal ferramenta para otimizar a eficácia terapêutica, reduzir o risco de eventos adversos dos antimicrobianos e combater o surgimento de microrganismos resistentes.

Pediatric patients who undergo liver transplantation are highly susceptible to infection and often receive broad-spectrum antimicrobials at the same dosage as in other critical conditions due to limited pharmacokinetic studies specific to this population. The purpose of this study is to assess the effectiveness of antimicrobial therapy in these patients using the pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK/PD) approach. This is a prospective, open, single-arm, cohort study, carried out between July 2020 and January 2023. The study included patients aged between 28 days and 12 years, admitted to intensive care after liver transplantation, with preserved renal function, receiving the following systemic antimicrobials: vancomycin, meropenem, piperacillin-tazobactam and/or fluconazole. Two blood samples were collected at the same dose interval for drug serum measurements. Individual pharmacokinetic parameters were estimated using the open one-compartment model and first-order kinetic equations. The therapeutic target was defined for each antimicrobial based on the PK/PD index that best describes its effectiveness (%fT>MIC. C_max/MIC or ASC^ss_0-24/MIC). The study protocol was approved by the research ethics committee. The study included 16 patients using vancomycin, 14 patients using meropenem, 8 patients using piperacillin/tazobactam, and 7 patients using fluconazole. Only 37% of patients achieved the therapeutic target with the initial vancomycin dose of 40 mg/kg/day. The median adjusted dose targeting AUC of 500 mg/L was 63 mg/kg/day. The low correlation between trough serum levels and AUC (R² = 0.539) highlights the importance of monitoring vancomycin exposure through direct measurement of AUC. Meropenem was used at the maximum dose approved for children: 120 mg/kg/day. Pharmacokinetic parameters were described for patients who received rapid infusion (15 minutes) and for patients who received prolonged infusion (3 hours). All patients achieved the therapeutic target of 100% fT>MIC against pathogens with MIC up to 8 mg/L, but those with rapid infusion had significantly higher peak concentrations and unnecessary increase in total drug exposure. After the initial piperacillin regimen of 100 mg/kg every 8 hours, with an infusion time of 30 minutes, only 1 patient achieved the therapeutic target at the point of susceptibility for Pseudomonas aeruginosa. Piperacillin clearance values were higher with increasing age in infants, with good linear correlation. A fluconazole dose of 6 mg/kg/day was insufficient to ensure therapeutic or prophylactic serum levels in pediatric patients after liver transplantation. The optimized daily dose was 14 mg/kg for therapeutic regimens and 8 mg/kg for prophylaxis. In conclusion, the pathophysiological conditions of liver transplantation increases inter-individual variability in the disposition of antimicrobials in pediatric patients, increasing the risk of serum levels outside the therapeutic range and emphasizing the need for individualized therapy. PK/PD analysis is the primary tool for optimizing therapeutic efficacy, reducing the risk of adverse events from antimicrobials, and combating the emergence of resistant microorganisms.