Introdução: Pacientes queimados são mais suscetíveis à colonização e infecção fúngica, e estão sujeitos a alterações farmacocinéticas principalmente associadas ao estado inflamatório secundário à queimadura ou sepse. O gênero Candida representa 80% das infecções fúngicas hospitalares, sendo ainda mais prevalente em unidades de terapia intensiva, chegando a cerca de 2,5 casos/1000 admissões e associado a mais de 50% de mortalidade. O fluconazol apresenta ação fundamentalmente fungistática com efeito pós-antifúngico prolongado, além de ação fungicida dosedependente. Poucos estudos avaliaram a relação farmacocinética-farmacodinâmica do fluconazol, ainda menos quando considerado pacientes queimados e espécies com sensibilidade dosedependente como a C.glabrata (CIM 16-32 mg/L). Objetivo: Realizar o monitoramento sérico do fluconazol, investigar as possíveis alterações na farmacocinética e avaliar a cobertura da terapia antifúngica através da abordagem PK/PD nos pacientes críticos grandes queimados, visando à individualização e otimização do tratamento antifúngico, de forma a alcançar a cura clínica e microbiológica. Metodologia: Foram incluídos oito paciente (4F/4M) com queimadura térmica (5/8) ou trauma elétrico (3/8), lesão inalatória (7/8), necessidade de ventilação mecânica (7/8), SAPS-3 61, 35 anos, 70kg e 46% de superfície corpórea total queimada (medianas). Foi iniciado fluconazol no regime de 200mg EV q12h, sendo ajustado ao longo do seguimento conforme abordagem PK/PD. Os níveis séricos foram obtidos por CLAE-UV após coleta de amostra sanguínea ao final da infusão de 1h (1ª hora), duas horas após (3ª hora) e antes da próxima dose (12ª hora). Os dados farmacocinéticos foram comparados aos dados reportados em voluntários saudáveis. A abordagem PK/PD foi realizada com base na área sob a curva de concentração-tempo de 24h (ASC^ss_0-24h) e o índice de predição de efetividade melhor descrito em literatura (ASC^ss_0-24h/CIM>25). Resultados: Os pacientes queimados apresentaram todos os parâmetros farmacocinéticos alterados. Foi observado um volume de distribuição de 3-7 vezes reduzido (6,35-16,33 L vs. 37,65-59,75 L) uma meia-vida reduzida em cerca de 2-3 vezes (8,66-12,90 h vs. 18,23-36,77 h), e o clearance corporal total levemente reduzido (0,54-0,86 L/h vs. 0,88-1,48 L/h), mas com diferença estatisticamente significante em relação ao valor de referência. A meia-vida e o clearance corporal total se correlacionaram diretamente com o volume de distribuição (r Pearson 0,9434 e 0,8364, respectivamente, p<0,001). Foi necessário o aumento da dose para 400mg EV q12h (11,4 mg/kg/dia) para a cobertura empírica para Candida spp. com CIM 32 mg/L. Conclusão: A farmacocinética do fluconazol está profundamente alterada nos grandes queimados, especialmente em relação ao volume de distribuição. Doses maiores que as usuais são necessárias para garantir a cobertura antifúngica, principalmente para Candida spp. com sensibilidade dose-dependente (CIM até 32 mg/L). Portanto, o monitoramento sérico do fluconazol individual e a abordagem PK/PD podem auxiliar na otimização da terapia antifúngica em tempo real.

Background: Burned patients are an easy target for fungal colonization and infection due to skin barrier disruption and immunocompromised state associated with burn lesions. Candida genus represents about 80% of nosocomial fungal infections and it is estimated around 2.5 cases per 1000 admissions in critical care units, being associated with more than 50% mortality. Fluconazole has fungistatic activity with prolonged post-antifungal effect and dose-dependent fungicidal activity. Few fluconazole pharmacokinetics-pharmacodynamics studies are available, and even fewer considering burned patients and Candida species with dose-dependent susceptibility as C. glabrata (MIC 16-32 mg/L). Objectives: Monitoring fluconazole serum concentration, investigating possible pharmacokinetic changes and evaluating antifungal therapy coverage for dose-dependent Candida species applying PK/PD approach in critically ill burned patients. Methodology: Were enrolled eight patients (4F/4M), by thermal (5/8) or electric burn (3/8), inhalation lesion (7/8), requiring mechanical ventilation (7/8), SAPS-3 61, 35 years, 70kg e 46% total body surface area burned (median). Fluconazole was initiated with 200mg q12h and was adjusted accordingly to PK/PD approach. Blood samples were collected at the end of the one-hour-infusion (first hour), two hours after the end of the infusion (third hour) and one hour before the next dose (12th hour). Serum concentrations were obtained by HPLC-UV. Pharmacokinetic parameters were calculated and compared to reference reported in healthy subjects. An effectiveness predictive index of AUC^ss_0-24h/MIC>25 was considered. Results: All pharmacokinetic parameters were reduced. Distribution volume was about 3-7 times lower (6.35-16.33 L vs. 37.65-59.75 L), biological half-life was 2-3 times shorter (8.66-12.90 h vs. 18.23-36.77 h) and total body clearance was slightly altered (0.54-0.86 L/h vs. 0.88-1.48 L/h) but statistically significant, comparing to healthy subjects. Both half-life and clearance were correlated to distribution volume (r Pearson 0.9434 and 0.8364, respectively, p<0.001). An increase in fluconazole daily dose to 400mg q12h (11,4 mg/kg/day) was necessary for Candida spp. with MIC 32 mg/L empiric coverage. Conclusion: Burned patients pharmacokinetics are notably altered, especially fluconazole distribution volume. Higher than usual dose is necessary to reach PK/PD index and guarantee empirical antifungal coverage to dose-dependent Candida species (up to MIC 32 mg/L). Therefore fluconazole serum concentration monitoring and PK/PD approach can help optimize antifungal therapy in a real time basis.