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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.9.2011.tde-05042013-102712
Documento
Autor
Nome completo
Josélia Larger Manfio
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
São Paulo, 2011
Orientador
Banca examinadora
Santos, Silvia Regina Cavani Jorge (Presidente)
Carmona, Maria Jose Carvalho
Issy, Adriana Machado
Kano, Eunice Kazue
Lanchote, Vera Lucia
Título em português
Monitorização terapêutica de sufentanil em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca
Palavras-chave em português
Circulação extracorpórea
Cirurgia cardíaca
Farmacocinética
Opióides
Sufentanil
Resumo em português
Introdução: O monitoramento plasmático e a avaliação farmacocinética são importantes ferramentas empregadas no controle terapêutico. O sufentanil é responsável pela estabilização hemodinâmica do paciente com melhor supressão da resposta neuroendócrina comparado ao seu análogo o fentanil. Este fármaco tem sido largamente utilizado em cirurgias cardíacas devido também, a sua menor meia vida plasmática em relação ao fentanil o que permite uma rápida recuperação cirúrgica de pacientes submetidos a tais procedimentos. Objetivo: Realizar o monitoramento plasmático do sufentanil em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca com e sem circulação extracorpórea (CEC) e posteriormente avaliar a farmacocinética do mesmo. Casuística: Investigaram-se 42 pacientes de ambos os sexos, portadores de insuficiência coronária crônica e candidatos à cirurgia eletiva de revascularização do miocárdio com ou sem circulação extracorpórea, internados na enfermaria clínica do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Métodos - Etapa Clínica: Os pacientes inclusos neste estudo foram preparados para a realização do procedimento cirúrgico. Na indução da anestesia administrou-se 0,5 µg/Kg de sufentanil através de bolus, seguido de infusão de manutenção de 0,5 µg/Kg-h. Coletaram-se amostras seriadas de sangue no intra-operatório pós-indução e no pós operatório até 36 h após administração do sufentanil. A infusão de sufentanil foi suspensa no momento do término da sutura da pele. O plasma foi separado e transferido para tubos de polietileno devidamente identificados e armazenados em temperatura - 20 ºC até a realização da análise. Métodos - Etapa Analítica: As concentrações plasmáticas foram determinadas através do método desenvolvido e validado por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de Massas (LC-MS/MS). As amostras biológicas foram extraídas através de extração líquido-líquido em meio alcalino as quais foi adicionado fentanil como padrão interno. A separação cromatográfica foi obtida através de uma coluna C18 e fase móvel constituída por acetonitrila:acetato de amônio 5 mM + ácido fórmico 0,25% (70:30 v/v). O espectrômetro triplo quadro pólo, eletrospray positivo, monitorou as transições de massa entre 387,0>238,0, 285,7>165,1 e 337,0>188,0, para sufentanil, morfina e fentanil respectivamente. Métodos - Etapa Estatística: A modelagem farmacocinética foi realizada através da aplicação do software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0. O índice de significância empregado foi de 5% (p<0,05). Utilizou-se o teste Qui-quadrado para avaliação da distribuição do gênero e o teste t-student para os parâmetros idade, peso, altura e IMC. Para os dados de concentração plasmática foi utilizado o teste não paramétrico de Friedman seguido do teste post-hoc de Dunn's para comparação dos momentos da cirurgia do grupo que foi submetido a CEC. Para comparação dos momentos entre os grupos (submetido a CEC versus sem CEC) aplicou-se o teste de Wilcoxon. Resultados: Os pacientes cirúrgicos incluídos no protocolo eram adultos de ambos os sexos 9F/33M, com média de idade de 62,48 anos, 68,66 kg e IMC de 25,52 kg/m2. Destes, 30 pacientes referem-se ao Grupo com CEC e 12 são do grupo sem CEC. As doses totais médias de sufentanil administradas ao grupo com CEC e ao grupo sem CEC foram semelhantes, 3,23 ±0,67µg/kg e 3,53 ±0,90µg/kg respectivamente. O método analítico proposto apresentou-se linear no intervalo entre 0,05 - 500 ng/mL para o sufentanil e 10 - 1000 ng/mL para a morfina. Os dados obtidos na validação do método apresentaram especificidade, linearidade, robustez, precisão e exatidão. As concentrações plasmáticas obtidas forma estatisticamente diferentes entre os grupos com CEC e sem CEC. Durante o procedimento de circulação extra-corpórea foi observada intensa flutuação das concentrações plasmáticas de sufentanil. Foi aplicado o modelo tri-compartimental na avaliação cinética do sufentanil. Foram determinados os seguintes parâmetros farmacocinéticos: meia-vida de eliminação (t1/2), alfa (α), beta (β) e gama (γ), área sob a curva (ASC), volume de distribuição (VD) e a depuração plasmática total (Cl). Destes, apenas T1/2 (γ) apresentou diferença significativa entre os grupos. Conclusões: O método proposto foi empregado satisfatoriamente na avaliação cinética do sufentanil. O protocolo realizado e os limites de quantificação do método analítico desenvolvido oportunizaram o emprego do modelo farmacocinético tricompartimental para o fármaco estudado. As concentrações plasmáticas de sufentanil foram afetadas pela CEC o que implicou na diferença significativa entre as meia-vida de eliminação γ calculadas para os grupos com CEC e sem CEC.
Título em inglês
Sufentanil plasma monitoring during open heart intervention of revascularization of coronary patients submited to cardiac surgery
Palavras-chave em inglês
Cardiac surgery
Extracorporeal circulation
Opioides
Pharmacokinetics
Sufentanil
Resumo em inglês
Introduction: The plasma monitoring and the pharmacokinetic assessment are important tools employed in therapeutic control. Sufentanil is responsible for the hemodynamic stabilization of the patient with a better suppression of the neuroendocrine response compared to its analogue fentanyl. This pharmaco has been widely used in cardiac surgery also due to its shorter plasma half-life in relation to fentanyl, which allows a fast surgical recovery of patients who have undergone such procedures. Objectives: Perform the plasma monitoring of sufentanil in patients undergoing cardiac surgery with or without extracorporeal circulation and afterwards assess the pharmacokinetics of it. Study design: 42 patients of both genders with chronic coronary disease and candidates to elective surgery of myocardial revascularization with or without extracorporeal circulation were investigated. They were hospitalized in the clinical ward of the Heart Institute Hospital of the Medicine Faculty Clinic of the University of São Paulo. Methods- Clinical phase: the patients included in this study were prepared for the performance of the surgical procedure. In the anesthesia induction 0,5 µg/Kg was administered through bolus, followed by maintenance infusion 0,5 µg/Kg-h. Serial blood samples were collected in the intra-operatory after induction and in the pos-toperatory after 36 h of administration of sufentanil. Sufentanil infusion was suspended just as the skin suture was finished. The plasma was separated and transferred to the identified polyethylene test-tube and stored in a temperature -20ºC until the analyses. Methods - Analytical phase: The plasma concentrations were determined through the developed method and validated by liquid chromatography mass spectrometry (LC-MS/MS). The biological samples were extracted through liquid-liquid extraction in alkaline mean, to which fentanyl was added as an internal pattern. The chromatographic separation was obtained through a C18 column and the mobile phase constituted by acetonitrile: 5 mM ammonia acetate + 0,25% formic acid (70:30 v/v). The triple-quad pole spectrometry, positive electrospray, monitored the mass transitions among 387.0>238.0, 285.7>165.1 and 337.0>188.0, for sufentanil, morphine and fentanyl , respectively. Methods - Statistical phase: The pharmacokinetic modeling was performed through the application of the software NonCompartmental Analysis, PK Solutions 2.0. The significance index employed was 5% (p<0,05). The qui-square test was used for the assessment of gender distribution and the t-student test for the age, weight, height and IMC parameters. The nonparametric test of Friedman was used for the plasma concentration, followed by Dunn´s post-hoc test for the comparison of the surgery moments of the group that was submitted to extracorporeal circulation. The test Wilcoxon was applied for the comparison of the moments between the groups (submitted to extracorporeal circulation versus without extracorporeal circulation). Results: The surgical patients included in the protocol were adults of both genders 9F/33M, with an average age of 62.48 years old, 68.66 kg and IMC of 25.52 kg/m2. 30 patients are from the group with extracorporeal circulation and 12 are from the group without extracorporeal circulation. The average total doses of sufentanil administered to the group with extracorporeal circulation and to the group without extracorporeal circulation were similar, 3.23 ±0.67µg/kg and 3.53 ±0.90µg/kg respectively. The analytical method proposed proved linear in the interval between 0.05 - 500 ng/mL for sufentanil and 10 - 1000 ng/mL for morphine. The data obtained in the validation proved specificity, linearity, robustness, precision and accuracy. The plasma concentrations obtained were statistically different between the groups with extracorporeal circulation and without extracorporeal circulation. During the extracorporeal circulation procedure an intense fluctuation was observed in the plasma concentration of sufentanil. The tri-compartmental model was applied in the kinetic assessment of sufentanil. The following pharmacokinetic parameters were determined: half-life elimination (t1/2), alpha (α), beta (β) and gamma (γ), area under the curve, distribution volume and the total plasma depuration. Only T1/2 (γ) presented a significant difference between the groups. Conclusions: The proposed method was satisfactorily employed in the kinetic assessment of sufentanil. The protocol carried out and the quantification limits of the analytical method developed opportunized the employment of the tri-compartmental pharmacokinetic model for the pharmaco studied. The plasma concentrations of sufentanil were affected by the extracorporeal circulation, which implied in the meaningful difference between the elimination half-life γ calculated for the groups with extracorporeal circulation and without extracorporeal circulation.
 
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Data de Publicação
2013-07-02
 
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