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Master's Dissertation
DOI
10.11606/D.9.2016.tde-04082016-095715
Document
Author
Full name
Katherine Jasmine Curo Melo
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2016
Supervisor
Committee
Chacra, Nádia Araci Bou (President)
Barbosa, Savio Fujita
Stephano, Marco Antonio
Title in Portuguese
Nanocristais de rifampicina: preparação e caracterização físico-química
Keywords in Portuguese
Nanocristais
Nanosuspensão
Rifampicina
Tuberculose
Abstract in Portuguese
A tuberculose (TB) ainda se apresenta como desafio para a Saúde Pública, a nível global. Essa doença negligenciada (DN) tem como tratamento de primeira escolha a rifampicina. Esse fármaco pertence à classe II, segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), apresentando baixa solubilidade em água. Tal característica constitui desafio no desenvolvimento de formas farmacêuticas eficazes e seguras. O uso de nanotecnologia tem se destacado como alternativa promissora para melhorar a solubilidade aquosa de fármacos. Nesse sentido, o presente trabalho teve como objetivo a preparação e a caracterização físico-química de nanocristais de rifampicina. A preparação dos nanocristais foi realizada empregando método de moagem de alta energia, homogeneização a alta pressão e moagem via úmida em escala reduzida. Os resultados referentes ao método de moagem de alta energia (MAE) demostraram formação de nanocristais, mas em quantidade reduzida seguida da formação de agregados (F1-M, F2-M e F3-M). A homogeneização a alta pressão (HAP) permitiu a formação de nanocristais (F1-H e F2-H). A formulação F1-H contendo o poloxâmero 188 não apresentou estabilidade após 24 horas da preparação. A F2-H obteve diâmetro hidrodinâmico médio (DHM) de 412,60 ± 4,12 nm, índice de polidispersividade igual a 0,12 ± 0,02 e potencial zeta igual a -9,94 ± 0,19 mV. A elevada concentração requerida do agente estabilizante para essa formulação foi fator limitante para o seu desenvolvimento. A moagem via úmida em escala reduzida permitiu a formação de nanocristais de rifampicina F1-MU e F2-MU, com DHM igual a 340,20 ± 5,44 nm e 364,2 ± 4,50 nm, respectivamente, e distribuição de tamanho uniforme. A avaliação do DHM, do IP e do PZ, por período de três meses, revelou a estabilidade dessas formulações. Essas formulações foram obtidas por meio de planejamento de experimentos por superfície de resposta tendo como variáreis a concentração de rifampicina, a concentração do agente estabilizante e a quantidade de esferas de zircônia. As medidas de distribuição de tamanho médio das partículas e a morfologia foram realizadas utilizando difração a laser (LD) e microscopia eletrônica de transmissão (MET), respectivamente. Adicionalmente, as avaliações empregando calorimetria exploratória diferencial (DSC) e difração de raio X (DRX) revelaram que não houve mudança na estrutura cristalina do polimorfo II de rifampicina e nem interação entre o fármaco e os excipientes. O presente trabalho permitiu a obtenção de de nanocristais de rifampicina estáveis e com solubilidade maior de até 1,92 vezes (F1-MU) e 1,66 vezes (F2-MU), em água, quando comparada à rifampicina matéria-prima. Os perfis de dissolução das formulações F1-MU e F2-MU demonstraram dissolução de 95% de rifampicina em aproximadamente 5 minutos. Esse resultado é significativamente superior àquele observado para o produto FURP-rifampicina suspensão oral 20 mg/mL que apresentou dissolução de 23,2% nesse mesmo intervalo de tempo. A avaliação da atividade antimicrobiana das nanosuspensões foi confirmada frente à rifampicina padrão por meio da determinação da sua concentração mínima inibitória.
Title in English
Nanocrystals: preparation and physical-chemical characterization.
Keywords in English
Nanocrystals
Nanosuspensions
Rifampicin
Tuberculosis
Abstract in English
Tuberculosis (TB) still presents a challenge for public health globally. This Neglected Tropical Disease (NTDs) has as the treatment of choice rifampicin. This drug belongs to the class II, according to Biopharmaceutics Classification System (BCS), with low water solubility. This characteristic is a challenge in the development of safe and effective dosage forms. The nanotechnology has emerged as a promising alternative to improve the aqueous solubility of drugs. Accordingly, the present work aimed to the preparation and physicochemical characterization of nanocrystals of rifampicin. The preparation of the nanocrystals was performed using high-energy ball milling method, high-pressure homogenization and wet grinding process on a small scale. The results of the high-energy ball milling method demonstrated formation of nanocrystals, but in small amounts followed by the formation of aggregates (F1-M, F2-M and F3-M). The high pressure homogenization (HPH) allowed the formation of nanocrystals (F1-H and F2-H). F1-M formulation containing Poloxamer 188 did not show stability after 24 hours preparation. F2-H obtained mean hydrodynamic diameter (DHM) of 412.60 ± 4.12 nm, polydispersity index of 0.12 ± 0.02 and zeta potential of -9.94 ± 0.19 mV. The high concentration of stabilizing agent required for this formulation was a limiting factor for the development. The wet grinding process on a small scale allowed the formation of rifampicin nanocrystal F1-MU and F2-MU with DHM of 340,20 ± 5,44 nm e 364,2 ± 4,50, respectively, and size distribution uniform. The evaluation of DHM, IP and PZ, for three months, showed stability of these formulations. These formulations were obtained by design of experiments using response surface having as variables the concentration of rifampicin, the concentration of the stabilizing agent and the amount of zirconia beads. The mean size distribution measurements of particles and morphology were performed using laser diffraction (LD) and transmission electron microscopy (TEM), respectively. Additionally, the evaluations using differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray diffraction (XRD) revealed that there was no change in the crystalline structure of polymorph II of rifampicin and no interaction between the drug and excipients. This study allowed obtaining stable rifampicin nanocrystals and greater solubility of up to 1.92 times (F1-MU) and 1.66 times (F2-MU) in water compared to rifampicin feedstock. The dissolution profiles of F1-MU and F2-MU formulations showed 95% dissolution of rifampicin in approximately 5 minutes. This result is significantly higher than that observed for the rifampicin-FURP oral suspension product 20 mg / ml that had Dissolving 23.2% over the same time interval. The evaluation of the antimicrobial activity of nanosuspensions was confirmed against the standard rifampicin by determining its minimum inhibitory concentration.
 
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Publishing Date
2016-08-16
 
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