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Master's Dissertation
DOI
10.11606/D.9.2014.tde-29102014-153643
Document
Author
Full name
Mauricio Temotheo Tavares
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2014
Supervisor
Committee
Parise Filho, Roberto (President)
Ferreira, Elizabeth Igne
Pastre, Julio Cezar
Title in Portuguese
Candidatos a novos agentes antineoplásicos: síntese e avaliação da atividade antitumoral de análogos sulfonatos e sulfonamídicos da capsaicina
Keywords in Portuguese
Bioisosterismo
Câncer
Capsaicina
Citotoxicidade
Modificação molecular
Abstract in Portuguese
O câncer é o segundo grupo de doenças que mais mata em todo o mundo, atrás apenas das doenças cardiovasculares. No Brasil, esse panorama é preocupante devido ao período de acentuada tendência de envelhecimento, fase etária de maior incidência do câncer. Neste contexto, a atual terapia antineoplásica continua apresentando diversos vieses quanto à toxicidade e seletividade. Muitos dos fármacos empregados na clínica médica são de origem natural, ou tiveram em suas etapas iniciais de desenvolvimento, correlação com produtos naturais, enaltecendo a importância de fontes naturais no desenvolvimento de novos compostos bioativos. A capsaicina, substância responsável pela pungência apresentada pelos frutos de pimenteiras do gênero Capsicum, tem se mostrado um importante agente natural com atividade citotóxica à diversas linhagens neoplásicas, porém, sua ação pungente e baixa estabilidade físico-química, limitam seu emprego terapêutico. Com isso, a capsaicina apresenta grande potencial em servir como arcabouço para o planejamento de novas entidades químicas bioativas, análogas à mesma, para emprego no tratamento do câncer. Este trabalho propôs-se a planejar e sintetizar análogos sulfonamídicos e sulfonatos da capsaicina, promovendo variações moleculares no núcleo estrutural capsaicinóide. Após síntese em única etapa, os análogos foram obtidos e caracterizados por faixa de fusão, RMN 1H/13C e análise elementar. Posteriormente os compostos foram submetidos a ensaio de citotoxicidade nas linhagens tumorais: MDA-MB-231 e MCF-7 (de câncer de mama), B16-F10 (melanoma murino) e sobre linhagens sadias de fibroblasto (3T3), pelo método de avaliação da viabilidade celular por biorredução do sal de tetrazólio, o MTT. Quatro compostos apresentaram atividade biológica interessante, em concentrações micromolares (µM) iferiores à atividade apresentada pela capsaicina, destacando-se os compostos RPF-101 e RPF-151, os mais ativos e que tiveram seus mecanismos de indução de morte investigados. Estudos teóricos subsequentes realizados com os análogos de maior atividade (RPF-101 e RPF-151), revelaram que as modificações moleculares promovidas nas estruturas dos mesmos conferiram maior caráter hidrofílico e maior momento de dipolo, o que pode estar relacionado com o incremento na atividade biológica de ambos. A avaliação dos compostos ativos frente às propriedades constantes na Regra dos Cinco de Lipinski (RO5) revelou que estes respeitam todos os parâmetros da regra, enaltecendo assim o caráter druglikeness dos mesmos, em serem ativos via administração oral, visto que o RPF151 não apresentou ação pungente in vivo. A obtenção dos compostos RPF-101 e RPF-151 indicam o sucesso alcançado com a otimização estrutural promovida no arcabouço capsaicinóide, e enaltece o potencial destes análogos em inspirar o planejamento de novas estruturas, ainda mais otimizadas, que possuam maior potência e menor toxicidade associada.
Title in English
Novel anticancer candidates: synthesis and antitumor activity of capsaicin-like sulfonate and sulfonamide analogues.
Keywords in English
Bioisosterism
Cancer
Capsaicin
Cytotoxicity
Molecular modification
Abstract in English
Cancer is the second most lethal group of diseases all over the world, just behind cardiovascular diseases. This scenery is worrying in Brazil due the pronounced aging trend observed, that presents the higher incidence of cancer. In this context, the current anticancer therapy still have several biases regarding toxicity and selectivity. Many current medicines correlate to natural products, even in its early stages of development, which highlight the importance of natural sources in the design of new bioactive compounds. Capsaicin is the substance responsible for the pungency of Capsicum genus' chili peppers. Capsaicin has been shown as an important natural agent because of its cytotoxic activity against several tumor cell lines. However, the pungency and poor stability presented by capsaicin restricts its therapeutic employments. Thus, the capsaicinoid scaffold has a great potential to inspire the design of new bioactive analog entities to be employed in anticancer therapy. This project aimed at designing and synthesizing sulfonamide and sulfonate analogues of capsaicin, performing molecular changes on capsaicinoid core. After a single step synthesis, the analogues were purified and characterized by melting point, 1H/13C NMR and elementary analysis. Subsequently, cytotoxicity assays were performed by MTT method on tumor cell lines MDA-MB-231 and MCF-7 (breast cancer), B16-F10 (murine melanoma) and on healthy fibroblast (3T3). Four compounds showed interesting biological activity at micromolar concentrations (µM) and their IC50 were lower than that presented by capsaicin. The most active compounds, RPF-101 and RPF-151, had their death induction mechanisms investigated. In silico subsequent studies with the most active compounds (RPF-101 and RPF-151) showed that molecular changes promoted on each one increased their hydrophilicity and raised their dipole moment, which may be related to the improvement on biological activity of both. The evaluation of active compounds for Lipinski´s Rule of Five (RO5) properties revealed that they respect all properties presenting its druglikeness for oral administration since RPF151 did not presented in vivo pungency. The RPF-101 and RPF-151 indicate the success obtained by the structural optimization promoted on capsaicinoid scaffold and emphasizes the potential of these analogues to inspire the designing of new future optimized structures, with greater potency and less associated toxicity.
 
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Publishing Date
2014-11-12
 
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