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Disertación de Maestría
DOI
10.11606/D.9.2014.tde-26052015-160701
Documento
Autor
Nombre completo
Fredson Torres Silva
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
São Paulo, 2014
Director
Tribunal
Ferreira, Elizabeth Igne (Presidente)
Rando, Daniela Gonçales
Valduga, Claudete Justina
Título en portugués
Antichagásicos potenciais: planejamento e síntese de bioisósteros 1,2,4-triazólicos do hidroximetilnitrofural e análogos
Palabras clave en portugués
Bioisosterismo
Hidroximetilnitrofural
Inibidores potenciais da cruzaína
Inibidores potenciais de CYP51
Triazol
Trypanosoma cruzi
Resumen en portugués
A doença de Chagas, parasitose causada pelo Trypanosoma cruzi, é doença prevalente na América Latina. Estima-se que cerca de 10 milhões de pessoas estão sob o risco de infecção e, em 2008, registraram-se mais de 10 mil óbitos devido à doença. Os únicos dois fármacos disponíveis na terapêutica, nifurtimox e benznidazol, são mais eficazes no tratamento da doença no início da fase aguda. Entretanto, a fase crônica da doença não possui tratamento. O nitrofural (NF), fármaco antimicrobiano, destaca-se por possuir atividade contra o T. cruzi, porém, apresenta toxicidade. Seu derivado hidroximetilado, o hidroximetilnitrofural (NFOH), por sua vez, mostrou maior atividade antichagásica e menor toxicidade. Ante a necessidade de novos fármacos antichagásicos, a existência de alvos terapêuticos promissores como a 14α-esterol desmetilase (CYP51) e a cruzaína e mediante utilização do bioisosterismo como ferramenta de modificação molecular, realizou-se a triagem virtual de 144 ligantes análogos do NFOH pelo método de docking com o programa GOLD para a CYP51 de T. cruzi. Adicionalmente, realizou-se estudo qualitativo dos campos de interação moleculares (MIFs) com o programa GRID para a enzima humana e do parasita, homólogas entre si, estudo que revelou 9 resíduos de aminoácidos no sítio ativo da enzima parasitária que podem ser explorados no planejamento de inibidores seletivos. Neste trabalho, obtiveram-se 5 compostos inéditos, caracterizados por determinação da faixa de fusão, análise elementar, técnicas de espectroscopia no infravermelho, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H,13C, HSQC, HMBC, HETCOR e NOESY, e a atribuição dos sinais foi realizada com o auxílio de técnicas de modelagem molecular. Testaram-se 4 compostos contra a forma amastigota de T. cruzi em células da linhagem U2OS. Todos os compostos apresentaram atividade da ordem de micromolar e índices de seletividade satisfatórios. O composto LAPEN-2901 teve sua estrutura elucidada por cristalografia de raios X, apresentou toxicidade duas vezes menor que o NFOH e potência semelhante à do composto de referência benznidazol, porém menor eficácia. Os resultados obtidos ressaltam a importância de grupos nitro, 1,2,4-triazólicos e tiossemicarbazônicos para o planejamento de derivados eficazes no tratamento da fase crônica da doença de Chagas.
Título en inglés
Potential antichagasic agents: design and synthesis of 1,2,4-triazolic hydroxymethylnitrofurazone bioisosteres and analogues
Palabras clave en inglés
Bioisosteres
Cruzain potential inhibitors
CYP51 potential inhibitors
Hydroxymethylnitrofurazone
Triazole
Trypanosoma cruzi
Resumen en inglés
Chagas disease, parasitosis caused by Trypanosoma cruzi, is a disease that predominates in Latin America. It is estimated that 10 million people are under the risk of infection and, in 2008, more than 10 thousand deaths were registered. The only two drugs available in the therapeutics, nifurtimox and benznidazole, showed to be more effective in the acute phase of the disease. However, there is no choice for the chronic phase. Nitrofurazone (NF), an antimicrobial drug, has activity against T. cruzi, although being toxic. Its hydroxymethyl derivative, the hydroxymethylnitrofurazone (NFOH), showed to be more active and less toxic than the prototype. Considering the need for new antichagasic drugs, the existence of promising new therapeutic targets, as 14α-esterol demethylase and cruzain, and by employing the bioisosterism approach, a virtual screening using T. cruzi CYP51 was performed for 144 NFOH analogues. Additionaly, a qualitative molecular interaction field study was performed, revealing 9 aminoacids in the parasitic enzyme relevant for selectivity. Five novel compounds were synthesized, characterized by melting range, elemental analysis, IR spectroscopy, 1H and 13C NMR as well as HSQC, HMBC, HETCOR and NOESY experiments, in which the signal assigning were aided using molecular modeling techniques Four compounds were tested against T. cruzi amastigotes in infected U2OS cells. All compounds were sufficiently selective towards T. cruzi and showed trypanomicidal activity in low micromolar range. The compound LAPEN-2901 had its structure determined using X-ray crystallography and showed lower toxicity than NFOH and potency similar to benznidazole, but lower efficacy. These results highlight the importance of the 1,2,4-triazolic, thiosemicarbazonic and nitro group moieties for designing new efficient compounds for the chronic phase of Chagas disease.
 
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Fecha de Publicación
2015-07-20
 
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