• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Thèse de Doctorat
DOI
10.11606/T.9.2017.tde-24042017-101741
Document
Auteur
Nom complet
Natanael Dante Segretti
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2016
Directeur
Jury
Ferreira, Elizabeth Igne (Président)
Carvalho, Ivone
Parise Filho, Roberto
Pastre, Julio Cezar
Titre en portugais
Planejamento e síntese de tuberculostáticos potenciais com base na estrutura de maltosiltransferase (GlgE) de Mycobacterium tuberculosis
Mots-clés en portugais
Carboidratos
Click chemistry
Quimica Medicinal
Tuberculose
Resumé en portugais
A tuberculose (TB) é uma doença infectocontagiosa causada principalmente pelo Mycobacterium tuberculosis (Mtb). A TB era uma doença considerada em vias de extinção, porém sua incidência voltou a aumentar devido a diversos fatores, como o fluxo migratório dos chamados "Países Reservatórios" e a pandemia da AIDS. Em 2013, a OMS estimou 9 milhões de novos casos de TB e 1,5 milhões de mortes. A multirresistência aos quimioterápicos disponíveis justifica a procura por novos tuberculostáticos. Face ao exposto, o trabalho objetivou a síntese de potenciais inibidores da maltosiltransferase (GlgE), um novo e promissor alvo contra o Mtb, utilizando Planejamento com base na Estrutura do Alvo Molecular -- Structure-Based Drug Design (SBDD). A comparação das simulações de dinâmica molecular do sistema apo da GlgE e em complexo com a maltose-1-fosfato (M1P) mostrou as mudanças estruturais, em nível atômico, decorrentes da ligação com seu substrato. Levando em consideração estes dados, as simulações de docking dos potenciais inibidores revelaram que análogos glicosídicos e maltosídicos triazólicos ligados a grupos aromáticos substituídos possuem melhores perfis de interação com o sítio ativo da GlgE e, por essa razão, foram escolhidos para síntese. Assim, sintetizaram-se análogos glicosídicos e maltosídicos através da click chemistry, obtendo-se rendimentos variados. Posteriormente, realizaram-se ensaios enzimáticos e microbiológicos no Institute for Tuberculosis Research (ITR), University of Illinois at Chicago, USA. Apesar de os ensaios enzimáticos estarem em andamento, os compostos ensaiados apresentaram atividades que variaram de moderada a fraca, frente à cepa H37Rv. Dois compostos glicosídicos exibiram valores de Concentração Inibitória Mínima (CIM) inferiores a 60 µM, sem efeito citotóxico em células VERO em concentrações superiores a 250 µM. Tais resultados indicam que o análogo glicosídico triazólico aromático, como o NDS 112, pode ser utilizado como protótipo interessante para o planejamento de novas séries de compostos capazes de atuar como tuberculostáticos
Titre en anglais
Design and synthesis of potential tuberculostatics based in maltosyltransferase (GlgE) of Mycobacterium tuberculosis.
Mots-clés en anglais
Carbohydrates.
Click chemistry
Medicinal Chemistry
Tuberculose
Resumé en anglais
Tuberculosis (TB) is an contagious infectious disease mainly caused by Mycobacterium tuberculosis (Mtb). TB was a disease considered in extinction, but its incidence has risen again due to several factors, such as the migration from "Reservatoir Countries" and AIDS pandemic. In 2013, WHO estimated 9 million new TB cases and 1.5 million deaths. Multidrug resistance to drugs available in chemotherapy validates the search for new TB drugs. In this context, this work aimed to the design and synthesis of potential inhibitors of maltosyltransferase (GlgE), a new and promissor target against Mtb using Structure-Based Drug Design. Comparison between molecular dynamic simulations of GlgE apo system and in complex with maltose-1-phosphate (M1P) showed important structural changes at molecular level due to substrate binding. Considering these data, docking simulations of potential inhibitors revealed that glucoside and maltoside triazoles analogues bound to substituted aromatic groups have better interaction profiles with the GlgE active site and for this reason they were chosen for synthesis. Thus, glucoside and maltoside triazole analogues were synthetized through click chemistry with different yields. Then, enzymatic and microbiological assays were performed at Institute for Tuberculosis Research (ITR), University of Illinois at Chicago, USA. Although the enzymatic assays are ongoing, componds were tested against H37Rv strains and they have shown activity ranging from moderate to weak. Two compounds presented Minimal Inhibitory Concentration (MIC) values below 60 µM, without cytotoxic effect in VERO cells in concentrations higher than 250 µM. These results indicate that glucosidic aromatic triazoles analogues, such as NDS 112, can be used as a prototype for design new series of compounds capable of acting as antituberculosis agents
 
AVERTISSEMENT - Regarde ce document est soumise à votre acceptation des conditions d'utilisation suivantes:
Ce document est uniquement à des fins privées pour la recherche et l'enseignement. Reproduction à des fins commerciales est interdite. Cette droits couvrent l'ensemble des données sur ce document ainsi que son contenu. Toute utilisation ou de copie de ce document, en totalité ou en partie, doit inclure le nom de l'auteur.
Date de Publication
2017-05-02
 
AVERTISSEMENT: Apprenez ce que sont des œvres dérivées cliquant ici.
Tous droits de la thèse/dissertation appartiennent aux auteurs
CeTI-SC/STI
Bibliothèque Numérique de Thèses et Mémoires de l'USP. Copyright © 2001-2021. Tous droits réservés.