A tuberculose (TB), doença infecciosa causada pelo complexo Mycobacterium tuberculosis, formado por microrganismos que se multiplicam intracelularmente, é a segunda causa de mortalidade de adultos jovens em todo o mundo. A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que um terço da população mundial esteja infectada com o M. tuberculosis (WHO, 2003). O principal problema associado a esta doença é a multi-resistência. Esta forma específica de TB deve-se a bacilos resistentes pelo menos à isoniazida e rifampicina, os dois fármacos mais potentes existentes contra a doença. A resistência decorre do mau uso dos quimioterápicos nos casos de TB suscetível, incluindo-se, aí, administração incorreta, abandono do tratamento devido à sua longa duração e falta de observação aos pacientes. Para o controle desta forma de TB, a OMS sugere o uso de agentes de segunda escolha, como estreptomicina e amicacina, que, a despeito de sua alta atividade tuberculostática, apresentam alguns problemas, principalmente em regimes prolongados de tratamento requeridos por infecções crônicas, uma vez que possuem alta toxicidade e baixa biodisponibilidade. Em 1974, De Duve e colaboradores sugeriram a administração de estreptomicina em forma lisossomotrópica, a fim de aumentar sua eficácia. Uma vez que macromoléculas conjugadas a fármacos não são capazes de difundirem-se através das membranas celulares, a penetração dos mesmos nas células se daria restritamente por endocitose, a qual pode ocorrer randomicamente ou mediada por receptores. Após internalização, os conjugados seriam transportados ao compartimento lisossomal, e os fármacos liberados no meio intracelular sob condições ácidas e ação de enzimas. Considerando o conceito de pró-fármaco com o objetivo de conseguir seletividade e otimizar a captura do fármaco pelas células, reduzindo sua toxicidade, foram planejados fármacos dirigidos de estreptomicina e amicacina utilizando transportador polimérico seletivo para macrófagos. Com este propósito, a manana - polímero de manose - foi utilizada, uma vez que macrófagos humanos expressam receptores de membrana com alta afinidade por este polissacarídeo. Neste trabalho, a manana foi extraída de Saccharomyces cerevisiae e derivatizada com espaçantes carboximetil e succinil, a fim de fornecer grupos ligantes para os antibióticos já mencionados.

Targeted drugs of streptomycin and amikacin were synthesized by linking the drugs via spacer groups ( succinyl and carboxymethyl) onto a polysaccharide carrier - yeast mannan - to achieve specific delivery to human mononuclear phagocytes infected by Mycobacterium tuberculosis. It is well known that macrophages have mannose receptors in their membrane. So, mannan (polymer of mannose) was used as selective carrier. In a first step, mannan was extracted from baker's yeast. After the polymer purification, its derivatization was carried out with succynic anhydride and monochloroacetic acid to obtain the succinyl and carboxymethyl derivatives, respectively. In order to link streptomycin to the derivatives, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) was used as coupling agent. To obtain the targeted drugs of amikacin by the same synthetic pathway, the employed coupling agent was ethyldiaminopropylcarbodiimide (EDC). The products were characterized by FTIR, NMR ¹H and ¹³C, and elemental analysis. The biological evaluation (MIC) was investigated against M. tuberculosis H37Rv-ATCC27294 virulent strain, M. avium and M. bovis. 711e intracellular activity of the compounds was evaluated by means of the Luciferase Reporter Phages technique, employing the recombinant M. tuberculosis strain Erdman ATCC35801. The obtained products were found with the same activity compared to streptomycin, but further studies on the targeted drugs cellular uptake profile are necessary.