Várias estratégias têm sido utilizadas para melhorar os candidatos a fármacos e até mesmo fármacos que já estão na terapêutica. A latenciação é uma dessas estratégias. Nesse contexto, a engenharia de nanoestruturas poliméricas, como polímeros dendríticos, dendrímeros, dendrons e micelas, tem se destacado devido à variedade de propriedades e ao grande potencial para liberação de fármacos. Transportadores inteligentes auto-imolativos, responsivos a estímulos, capazes de desencadear a liberação de agentes bioativos do transportador, como fármacos, genes e proteínas, em resposta a sinais celulares específicos, vêm sendo explorados na atualidade com vistas ao aprimoramento de fármacos/compostos bioativos. Por outro lado, as Doenças Negligenciadas representam grande desafio à terapêutica e novos quimioterápicos são necessários para a maior parte delas, hoje consideradas como doenças de países pobres. Face a essas considerações e com o objetivo de se buscar o aprimoramento de fármacos já existentes ou de compostos bioativos candidatos a fármacos, este trabalho teve o objetivo de apresentar os estudos sobre a síntese de novos sistemas de liberação de fármacos, potencialmente sensíveis à glutationa redutase/tripanotiona redutase (GSH/TR), com o intuito de aprimorar as propriedades farmacocinéticas de novos candidatos a fármacos contra doenças negligenciadas, utilizando-se, ademais, o processo de reposicionamento. Primaquina, fármaco originalmente antimalárico, investigado no reposicionamento para a doença de Chagas, e o ibuprofeno, antiinflamatório clássico, ensaiado para tuberculose (TB) foram, então, empregados. A niclosamida, originalmente, um anti-helmíntico, e uma flavona, a 3- hidroxiflavona, com diversas atividades, apresentam ação tripanomicida potencial e foram, também, utilizados, mas sem resultados satisfatórios. Vale ressaltar que doença de Chagas, malária e TB se constituem em doenças de populações negligenciadas, que representam problemas graves de saúde pública e, dessa forma, seriam alternativas importantes como modelos para uma plataforma de sistemas inteligentes com esse objetivo. Obtiveram-se dendrons, comoderivado triazólico de trometamol e o derivado de Bis-MPA, ácido 2,2- Bis(hidroximetil)propiônico. Os compostos sintetizados foram analisados por RMN de ¹H e de ¹³C, infravermelho e, apenas um deles, por espectrometria de massas. A síntese do dendron triazólico derivado do trometamol mostrou-se relativamente promissora, e aquela correspondente ao dendron derivado de BisMP foi bem-sucedida. O acoplamento do ibuprofeno à cistamina gerou o respectivo pró-fármaco. Além disso, a primaquina foi funcionalizada com sucesso, um passo que antecede sua ligação à cistamina e obtenção do pró- fármaco correspondente. Como perspectivas, os pró-fármacos serão dendronizados e estes e os intermediários serão submetidos aos testes biológicos in vitro, para se avaliar a atividade contra malária, Chagas, para os derivados de primaquina, e a atividade tuberculostática, para o derivado de ibuprofeno. Adicionalmente, testes de liberação deverão ser utilizados para se comprovar o efeito auto-imolativo proposto.

Many strategies have been used to improve the drug candidates and, even, drugs that are in the therapeutics. Prodrug design is one of these strategies. In this context, the polymer nanostructure engineering, as dendritic polymers, dendrimers, dendrons and micelles, has been emphasized due to the diversity of properties and to the great potential for drug delivery. Smart carriers, selfimmolative ones, responsive to stimuli, able to trigger the release of bioactive agents from the carrier, as drugs, genes, and proteins, in response to the specific cell signals, have been presently explored aiming to the improvement of drugs/bioactive compounds. On the other hand, the Neglected Diseases represent a great challenge to the therapeutics and new chemotherapeutic agents are needed for most of them, presently considered as poor population diseases. Considering these facts and with the objective of searching for either the improvement of drugs already available or bioactive compounds as drug candidates, this work had the objective to present the studies about the synthesis of new drug delivery systems, potentially responsive to glutathione reductase/trypanothione reductase (GSH/TR), with the proposal of improving the pharmacokinetics properties of new drug candidates against neglected diseases, using, in addition the repurposing process. Primaquine, originally an antimalarial drug, investigated in the repurposing for Chagas disease, and ibuprofen, a classical anti-inflammatory drug, tested against tuberculosis (TB) were then used. Niclosamide, originally an anthelmintic drug, and a flavone, the 2-hydroxyflavone, with many activities, are potentially tripanomicide and were also used in the synthesis, with no satisfactory results, though. It is worth noting that Chagas disease, malaria and TB are neglected population diseases, which represent serious problems of public health, and would be important alternatives as models to a platform of smart systems with this goal. Dendrons, as triazole derivative of trometamol, and the 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid, Bis-MPA, were obtained. The synthesized compounds were analyzed by ¹H and ¹³C NMR, infrared and mass spectrometry in only one case. The synthesis of trometamol triazole dendron showed to be relatively promising, and that corresponding to the dendron derived from Bis-MPA was well-succeeded. The coupling of ibuprofen to cystamine led to the respective prodrug. Besides that, primaquine functionalization was well succeeded and this is a previous reaction to the coupling with cystamine and further obtention of the respective prodrug. As perspectives, the prodrugs will be dendronized and those compounds as well as the intermediaries will be submitted to the in vitro biological tests to evaluate their activities against malaria, and Chagas disease, for primaquine derivatives, and the antituberculosis activity to the ibuprofen derivative. Additionally, drug release tests will be used to confirm the proposed self-immolative effect.