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Master's Dissertation
DOI
https://doi.org/10.11606/D.9.2019.tde-10122019-115429
Document
Author
Full name
Bruna Machado Araújo Sanches
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2019
Supervisor
Committee
Ferreira, Elizabeth Igne (President)
Fernandes, João Paulo dos Santos
Rando, Daniela Gonçales Galasse
Santos, Alcindo Aparecido dos
Title in Portuguese
Pró-fármacos de rosuvastatina de maior solubilidade em água
Keywords in Portuguese
Ácido 2,2-bis(hidroximetilpropiônico)
Éster fosfato
Latenciação
Pró-fármaco
Rosuvastatina
Solubilidade em água
Abstract in Portuguese
A solubilidade em água se apresenta como um dos principais desafios enfrentados pelos pesquisadores no processo de descoberta e desenvolvimento de novas entidades químicas, pois influencia diretamente na absorção oral e biodisponibilidade da molécula no organismo. Compostos fracamente solúveis podem apresentar propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e excreção inadequadas dando origem à moléculas com baixa biodisponibilidade oral, tempo de meia-vida curto, eliminação pré-sistêmica rápida e dificuldade no desenvolvimento de formulações. Nesse contexto, a latenciação é uma das estratégias mais viáveis para aprimoramento de propriedades físico-químicas, biofarmacêuticas e farmacocinéticas como, permeabilidade, solubilidade, e biodisponibilidade, sem que ocorram alterações na ação farmacológica da molécula precursora. A rosuvastatina é um fármaco utilizado no tratamento de hipercolesterolemia e dislipidemias, sendo muito importante na prevenção de doenças cardiovasculares. Contudo, apresenta baixa solubilidade aquosa (0,0886 mg/mL) e biodisponibilidade oral de apenas 20%. Face ao exposto e considerando a importância da latenciação na resolução de problemas de solubilidade, propôs-se neste trabalho a síntese de dois pró-fármacos de rosuvastatina, utilizando-se como transportadores o fosfato e o ácido 2,2-bis(hidroximetilpropiônico) com o objetivo de melhorar a solubilidade aquosa e aumentar sua biodisponibilidade. Obteve-se um pró-fármaco éster de rosuvastatina monossubstituído com o ácido 2,2-bis(hidroximetilpropiônico). Estudos de solubilidade e análise térmica dos mesmos, confirmarão a consecução do objetivo estabelecido.
Title in English
Higher water solubility rosuvastatin prodrugs
Keywords in English
2,2-bis(hydroximethylproprionic) acid
Phosphate ester
Prodrug design
Rosuvastatin
Water solubility
Abstract in English
Water solubility is one of the main challenges faced by researchers on drug discovery and development of new chemical entities, once it has directly influence over oral absorption and bioavailability of the drug molecule in the organism. Poorly soluble compounds may present inadequate ADME properties giving origin to molecules with low oral bioavailability, low half-life, fast pre-systemic metabolism and difficulties in formulation. In this context, prodrug design is an amenable approach to improve physicochemical, biopharmaceutical and pharmacokinetic properties such as, permeability, solubility and bioavailability, without changing the pharmacological effect of the parent drug. Rosuvastatin is a drug used in the treatment of hypercholesterolemia and dyslipidemia, important to prevent cardiovascular diseases. However, it presents low water solubility (0,0886 mg/mL) and oral bioavailability of 20%. Given the above and considering the importance of prodrug design in solving solubility issues, it was proposed the synthesis of two rosuvastatin prodrugs, using phosphate and 2,2-bis(hydroximethylproprionic) acid as promoieties, aiming improvement of water solubility and enhancement of bioavailability. A rosuvastatin ester prodrug with 2,2-bis(hydroximethylproprionic) acid was obtained. Solubility studies and thermical analysis will confirm the achievement of the established objective.
 
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Publishing Date
2019-12-13
 
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