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Mémoire de Maîtrise
DOI
https://doi.org/10.11606/D.9.2021.tde-09062022-110120
Document
Auteur
Nom complet
Gabriel Luis Cardoso Greco
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2021
Directeur
Jury
Ferreira, Elizabeth Igne (Président)
Almeida, Wanda Pereira
Rando, Daniela Gonçales Galasse
Segretti, Natanael Dante
Titre en portugais
Estudos sobre planejamento de tuberculostáticos potenciais derivados de dendron de ácido 2,2-bis-(hidroximetil)propiônico(bis-MPA) com associação de isoniazida e ibuprofeno: síntese e ensaio biológico do derivado de ibuprofeno
Mots-clés en portugais
Dendrímeros
Ibuprofeno
Latenciação
Reposicionamento
Tuberculose
Resumé en portugais
A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa causada pelo Mycobacterium tuberculosis (Mtb) e envolve, principalmente, graves problemas pulmonares. No entanto, pode-se alojar em outros tecidos. A terapia atual da TB tem duração mínima de seis meses e é composta por duas fases de tratamento, sendo a isoniazida e a rifampicina os principais fármacos da terapia de primeira linha. Durante o tratamento é comum os pacientes sentirem desconfortos como: náusea, vômito, cefaleia, desconforto abdominal entre outros, devido aos efeitos adversos provocados pelos medicamentos. A taxa de abandono e a coinfecção por HIV constituem preocupação mundial no tratamento da TB, uma vez que o HIV, por envolver diminuição da imunidade, facilita a infecção e a manifestação da doença pelo M. tuberculosis. Já o abandono do tratamento pode resultar em resistência das micobactérias aos fármacos, dificultando o processo de cura e aumentando os riscos de morte. Ante esse cenário, há necessidade de se introduzir novos fármacos tuberculostáticos. Dentre os métodos de modificação molecular de compostos bioativos utilizados com o intuito de aprimorar a respectiva eficácia e introduzir novas alternativas terapêuticas, destaca-se a latenciação. Esse processo possui como principal objetivo o aprimoramento das propriedades farmacêuticas, farmacocinéticas e, indiretamente, das farmacodinâmicas. Já os dendrímeros são macromoléculas com diversas aplicações biológicas, entre elas a utilização como transportador de fármacos na latenciação. Por outro lado, o reposicionamento de fármacos oferece um caminho mais rápido e de menor custo, quando comparado ao método tradicional de descoberta de novos compostos bioativos, sendo, assim, estratégia válida na busca de novos tratamentos para a TB. Face ao exposto, este projeto teve por objetivo inicial desenvolver pró-fármaco e fármaco dirigido, com manose como grupo diretor, derivado de dendron (bis-MPA), com associação de isoniazida e ibuprofeno. Este último é consagrado como anti-inflamatório e, desta forma, constitui-se em reposicionamento para a TB. Ademais, a associação desses fármacos tem o propósito de oferecer dois mecanismos distintos de ação, resultando em sinergismo além de seletividade, diminuindo os efeitos adversos dos fármacos envolvidos e minimizando o surgimento de micobactérias resistentes. Dos compostos planejados, obtiveram-se, nesse trabalho, os intermediários como succinilisoniazida, bis-MPA protegido e o dendron de ibuprofeno. Os compostos obtidos foram analisados por RMN 1H e 13C e alguns deles no IV. O intermediário de ibuprofeno também foi caracterizado através de RMN bidimensional. Este intermediário foi submetido a ensaios in vitro, entre eles, ensaios que demonstraram atividade bactericida em cepas H37RV em concentrações de 8,1 nM 208 nM.
Titre en anglais
Design and evaluation of potential tuberculostatic analogues of 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid (bis
Mots-clés en anglais
Dendrimers
Ibuprofen
Pro drug
Repositioning
Tuberculosis
Resumé en anglais
Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused by Mycobacterium tuberculosis (Mtb) that mainly affects the lung tissue. Currently, tuberculosis chemotherapy can last for at least 6 months and is divided in two stages. Isoniazid and rifampicin are the most important drugs of the first line drugs. During the treatment patients can develop some side adverse effects caused by the drugsused like nausea, emesis, headache and abdominal pain, which can lead to the treatment dropout. Co-infection with HIV and treatment dropout rate are two concerning problems worldwide. The HIV leads to immunosuppression, which can facilitate the infection and also the manifestation of the disease caused by the Mtb. On the other hand, incomplete treatment can lead to resistant forms of TB that are more lethal and difficult to cure. New drugs and treatment options are needed to overcome these problems. Molecular modification of bioactive compounds can be a way out to introduce new drug candidates. Latentiation is a method of molecular modification that can increase the efficacy of bioactive candidates. This method consists of the enhancement of pharmaceutical properties, pharmacokinetics and indirectly the pharmacodynamic properties. Dendrimers are known for being macromolecules with a vast range of biological application such as drug delivery in latentiation. In adittion, drug repositioning offers a faster and inexpensive drug development, when compared with the traditional method of discovering new drug candidates, which is a logical alternative since TB is strongly associated with poverty. Against this background this project had the initial purpose of developing a targeted drug and prodrug derived of bis-MPA dendron with association of isoniazid and ibuprofen repositioning utilizing mannose as director group. Furthermore, the association between ibuprofen and isoniazid had the purpose to provide two distinct mechanism of action with selectivity reducing the side effects issue and also the upcoming of Mtb resistant strains. Among the planned compounds of this project, three different intermediaries were obtained and analyzed by 1H and 13C NMR and some of them by infrared spectroscopy. The ibuprofen intermediary was also characterized by two-dimensional NMR. In vitro evaluation revealed that the ibuprofen intermediary was active against H37RV Mtb strain in concentrations ranging from 8,1 nM to 208 nM.
 
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Date de Publication
2022-07-29
 
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