• JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
  • JoomlaWorks Simple Image Rotator
 
  Bookmark and Share
 
 
Master's Dissertation
DOI
10.11606/D.9.2014.tde-08072014-115902
Document
Author
Full name
Elys Juliane Cardoso Lima
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2014
Supervisor
Committee
Yagui, Carlota de Oliveira Rangel (President)
Santos, Jean Leandro dos
Valduga, Claudete Justina
Title in Portuguese
Síntese e estudo da atividade antitumoral de análogos alcóxicicloalquílicos da miltefosina
Keywords in Portuguese
Alquilfosfocolinas
Antineoplásicos
Câncer
Miltefosina
Síntese de fármacos
Abstract in Portuguese
O câncer é uma das principais causas de morte no Brasil e no mundo. É a segunda principal causa de morte, perdendo apenas para as doenças cardiovasculares, tornando-se um grande desafio para as autoridades de saúde pública. No Brasil, foram estimados aproximadamente 580.000 novos casos para 2014. A capacidade que alguns tumores têm de alcançarem outros órgãos faz do câncer uma doença ameaçadora, em que a metástase é responsável por 90% das mortes. A terapia antineoplásica atual baseia-se na quimioterapia, radioterapia ou remoção cirúrgica da massa tumoral. Embora eficazes em muitos casos, os fármacos antitumorais apresentam alta toxicidade, limitando seu amplo emprego. Além disso, as células tumorais podem adquirir resistência a esses compostos. Nesse cenário, as alquilfosfocolinas (APC) surgem como uma classe promissora de agentes antitumorais. O protótipo da classe das APC corresponde à miltefosina, fármaco aprovado clinicamente para o uso tópico de metástases cutâneas de câncer de mama. No entanto, este fármaco apresenta toxicidade gastrintestinal e ação hemolítica. Neste trabalho, realizamos o planejamento e a síntese de análogos alcóxicicloalquílicos da miltefosina, visando compostos com maior atividade citotóxica frente a células tumorais. A síntese foi realizada em quatro etapas, partindo-se de alcoóis previamente sintetizados a partir de dióis simétricos (10-cicloalquilmetoxi1-decanol). Estes reagiram com oxicloreto de fósforo e, subsequentemente, com a N-metiletanolamina. Por fim, uma etapa de metilação com iodeto de metila resultou nos compostos planejados. Os compostos obtidos foram o 10-cicloexilmetoxi decilfosfocolina e o 10-ciclobutilmetoxi decilfosfocolina que resultaram em um rendimento global de 37% e 29%, respectivamente, e pureza cromatográfica de 98% e 96%, respectivamente. No ensaio de viabilidade celular os compostos obtidos demonstraram menor atividade citotóxica que a miltefosina nas concentrações de 40 µM, 50 µM e 60 µM frente às linhagens celulares H358 e A549. Entretanto, em ensaio de colônia os compostos apresentaram aproximadamente 50% de inibição das células Hela, nas concentrações de 30 µM, 60 µM e 100 µM. Assim é importante que a atividade dos compostos seja investigada frente a outras linhagens celulares tumorais, visto que apresentaram efeitos antiproliferativos, sendo potencialmente promissoras como quimioterápicos.
Title in English
Synthesis and antitumor activity evaluation of alcoxy cicle alkyl analogues of miltefosine
Keywords in English
Alkylphosphocholines
Antineoplastics
Cancer
Miltefosine
Synthesis of drugs.
Abstract in English
Cancer is a leading cause of death worldwide. It configures alone second leading cause of death, displaced only by cardiovascular disease, a major challenge for public health authorities. In Brazil, around 580,000 new cases are estimated in 2014. The ability of some tumors to reach other organs makes cancer a threatening condition as metastasis is responsible for 90 % of deaths. The antineoplastic therapy is based on the current chemotherapy, radiation therapy or surgical removal of the tumor mass. While effective in many cases, antitumor drugs have high toxicity, what limits their widespread use. Furthermore, tumor cells may acquire resistance to these compounds. In this scenario, the alkylphosphocoline (APC) arise as a promising class of antitumor agents. The prototype of APC class is miltefosine, a clinically approved drug for topical cutaneous metastases of breast cancer. However, this drug shows gastrointestinal toxicity and hemolytic activity. In this work, design and synthesis of alcoxycycloalkyl analogs of miltefosine, targeting compounds with increased cytotoxic activity against tumor cells. The synthesis was carried out in four stages, starting with alcohols previously synthesized from symmetrical diols (10-cycloalkylmethoxy1-decanol). These reacted with phosphorus oxychloride and subsequently with N-methylethanolamine. Finally, a step methylation with methyl iodide resulted in the planned compounds. The analogous compounds that have been proposed are 10-cycloexylmethoxy decylphosphocholine and 10-cyclobutylmethoxy decylphosphocholine, which were obtained with a overall yield of 37% and 29% and had a chromatographic purity of 98% and 96% respectively. Nevertheless, the compounds showed lower cytotoxicity than miltefosine at 40 mM, 50 mM and 60 mM, in the cell viability assay employing A549 and H358 cell lines. However, in the colony assay the compounds showed approximately 50% inhibition of Hela cells at concentrations of 30 µM, 60 µM and 100 µM. Therefore, further biological tests should be performed ir order to better investigate the potential of these compounds as novel chemotherapeutic agents.
 
WARNING - Viewing this document is conditioned on your acceptance of the following terms of use:
This document is only for private use for research and teaching activities. Reproduction for commercial use is forbidden. This rights cover the whole data about this document as well as its contents. Any uses or copies of this document in whole or in part must include the author's name.
Publishing Date
2014-09-02
 
WARNING: Learn what derived works are clicking here.
All rights of the thesis/dissertation are from the authors
Centro de Informática de São Carlos
Digital Library of Theses and Dissertations of USP. Copyright © 2001-2021. All rights reserved.