A doença de Chagas é uma enfermidade crônica causada pelo parasita Trypanosoma cruzi (T. cruzi), que afeta aproximadamente oito milhões de pessoas mundialmente e carece de tratamentos seguros e eficazes. Neste trabalho, modelos computacionais baseados nas estratégias LBDD (ligand-based drug design) e SBDD (structure-based drug design) foram desenvolvidos para auxiliar no reposicionamento de fármacos e candidatos a fármaco para o tratamento da doença de Chagas. O reposicionamento, i.e.: a identificação de novos usos terapêuticos para moléculas conhecidas, é uma abordagem promissora para reduzir os investimentos, os riscos de falha e o tempo necessário para desenvolver um novo medicamento. Na estratégia LBDD, os algoritmos de aprendizado de máquina floresta aleatória, Naive Bayes, máquinas de vetores de suporte e redes neurais probabilísticas foram explorados para o desenvolvimento de modelos baseados em dados fenotípicos de inibição do T. cruzi. O NB - FeatMorgan, modelo de melhor performance, exibiu uma alta capacidade preditiva nas validações iniciais (validação cruzada quíntupla e validação externa), que foi confirmada com a segunda validação externa utilizando uma nova série teste (AUC ROC = 0,85, EF1 = 14,3 e TCB = 80%). Dos 269 fármacos selecionados na triagem virtual com o NB - FeatMorgan, 19 (7,1%) já possuíam atividade tripanocida reportada na literatura (IC₅₀ < 5 µM e SI > 10). Ainda, 17 fármacos foram obtidos e testados experimentalmente na inibição do T. cruzi. Notavelmente, a desloratadina e a flibanserina exibiram eficácia promissora na inibição do parasita (A_max = 91% e 92%, respectivamente). Na estratégia SBDD, desenvolveu-se um fluxo de triagem virtual para a seleção de inibidores da diidroorotato desidrogenase do T. cruzi (TcDHODH). Estudos de reancoragem e triagem virtual retrospectiva evidenciaram que a função de pontuação ASP apresentou alta performance na predição do modo de ligação de compostos na enzima e na filtragem inicial de moléculas completamente inativas. Entretanto, a sua capacidade preditiva foi baixa/intermediária na identificação de moléculas potentes na inibição da TcDHODH. Deste modo, um modelo de aprendizado de máquinas baseado no algoritmo Naive Bayes foi desenvolvido utilizando derivados do orotato testados na enzima com o objetivo de refinar os resultados da triagem virtual provenientes da função ASP. O modelo empregou a entalpia de interação entre o ligante e o alvo, calculada pelo método semi-empírico PM7, como descritor, assim como a lipofilicidade do ligante e a variação de energia associada às perdas entrópicas resultantes das restrições conformacionais do ligante ao se complexar com a proteína. O NB - TcDHODH - 8, modelo de melhor performance, apresentou alta capacidade preditiva na validação cruzada quíntupla, a qual foi confirmada na validação externa com a série teste (AUC ROC = 0,79 e AUC BEDROC = 0,85). Os modelos desenvolvidos nas estratégias LBDD e SBDD deste trabalho poderão auxiliar no desenvolvimento novas terapias seguras e eficazes para o tratamento da doença de Chagas. Os compostos selecionados poderão ser explorados na terapêutica da doença ou como pontos de partida para novos projetos de P&D de fármacos anti-T. cruzi. Os modelos computacionais poderão, ainda, ser utilizados em novas triagens virtuais a partir de bibliotecas de interesse.

Chagas disease is a chronic condition caused by the parasite Trypanosoma cruzi (T. cruzi), which affects ca. 8 million people around the world and lacks safe and efficacious treatments. In this work, computational models based on the LBDD (ligandbased drug discovery) and on the SBDD (structure-based drug discovery) strategies were developed with the aim of being employed in the repurposing of drugs and drug candidates for the treatment of Chagas disease. Drug repurposing, i.e.: the identification of novel therapeutic uses for known compounds, is a promising approach to reduce drug R&D costs, the high attrition ratios and to expedite the development timelines of novel therapies. In the LBDD approach, the machine learning algorithms random forest, Naive Bayes, support vector machine and probabilistic neural networks were used to develop computational models based on phenotypic data of in vitro T. cruzi inhibition. The NB - FeatMorgan model, which displayed the best performance, showed a high predictive power in the initial validations (5-fold cross-validation and external validation), which was confirmed at a second external validation with another chemical series (AUC ROC = 0,85 and EF1 = 14,3). Interestingly, 19 out of 269 drugs selected as potentially active during the virtual screening campaign with this model (7.1%) had already been described as active against the parasite in the literature (IC₅₀ < 5 µM and SI > 10). 17 drugs have been experimentally tested for the T. cruzi inhibition. Notably, desloratadine and flibanserin exhibited a high efficacy against the parasite (A_max = 91% e 92%, respectively). In the SBDD approach, a workflow for identifying T. cruzi dihydroorotate dehydrogenase (TcDHODH) inhibitors was developed. Redocking and retrospective virtual screening studies evidenced that the ASP scoring function exhibited a high performance for predicting the binding mode of compounds in the TcDHODH and for eliminating completely inactive molecules. Notwithstanding, the ASP function displayed a low/intermediate capacity to identify compounds with a high affinity at TcDHODH. In this sense, a machine learning model was developed, based on orotic acid derivates tested against the enzyme, with the objective of being employed to reclassify the results from an initial virtual screening using the ASP function. The descriptors explored in this work were the ligand-protein interaction enthalpy, the ligand lipophilicity and the energy variation associated with entropic loss due to the ligand complexation with the target protein. The best reclassification model, NB - TcDHODH - 8, exhibited a high performance in the initial 5-fold cross validation, which was confirmed in the external validation using the test set (AUC ROC = 0,79 and AUC BEDROC = 0,85). The SBDD and LBDD models developed in this work can contribute to the development of novel safe and efficacious therapies for the treatment of Chagas disease. The compounds selected in the virtual screening campaigns could be used for the treatment of Chagas disease or as starting points for novel anti-T. cruzi drug R&D initiatives. The validated models could also be used for novel virtual screening campaigns.