A esquizofrenia é mal que aflige cerca de 1% da população mundial. Esforços têm sido envidados para o esclarecimento das bases etiológicas deste distúrbio, seu tratamento e provável cura. Embora a ciência moderna tenha avançado bastante neste sentido, há ainda enorme caminho a ser percorrido. O desenvolvimento de fármacos antipsicóticos eficazes tem sido bastante promissor, porém ainda limitado face ao pouco conhecimento dos múltiplos fatores causais deste distúrbio psíquico e de suas interrelações. Este projeto de pesquisa fundamentou-se no planejamento e síntese de novas benzamidas potencialmente ligantes dos receptores D₂ e 5-HT₃, e de novos compostos piridinometilenopirrolidínicos, prováveis ligantes dos receptores nicotínicos (nAChR) α₄β₂ e α₇, cujos antagonistas dos primeiros e agonistas dos últimos retêm potencial ação antipsicótica e podem revelar novos agentes terapêuticos. O estudo em questão fez uso da metodologia de síntese de pirrolidinas via iodociclização de β-enaminoésteres desenvolvida por De Oliveira et al (1995; Ferraz et al., 1995). Novos compostos intermediários metilenopirrolidínicos foram preparados apresentando grupos carboxi-ésteres na posição 2 do anel ou diferentes substituintes no átomo de nitrogênio. No caso das benzamidas, mantiveram-se os mesmos substituintes do anel aromático em analogia às benzamidas já descritas pela literatura que apresentaram atividade antagonista em receptores D₂ e 5-HT₃ (Hogberg, 1993; Harada et al., 1995a). A metodologia de síntese empregada permite obter anéis heterocíclicos altamente funcionalizados em três etapas de síntese, fator decisivo na escolha do método, ainda que este tenha apresentado algumas restrições quanto à estereoquímica e reatividade de alguns iodo-compostos intermediários. Os compostos sintetizados visam dar subsídios ao estudo da relação entre a estrutura e a afinidade (SAFIR) de futuros derivados pirrolidínicos substituídos, em região da molécula ainda pouco explorada, destacando os fatores que concorrem para a seletividade entre os receptores citados.

Schizophrenia is a severe illness of unknown aetiology affecting about 1% of the world's population. Although some efficient pharmacotherapeutic agents are available, complete cure remains impossible due to a lack of knowledge of the factors underlying this disturbance. This research project deals with the design and synthesis of new intermediates of substituted methylene pyrrolidinyl benzamides as potential antagonists of D₂ and 5-HT₃ receptors and potential agonists or antagonists of nACh receptors (α₄β₂ and α₇), all of which are possibly involved in the treatment of psychotic disorders. More specifically, it explores routes of synthesis to develop means for functionalizing known agents in such a manner that ring positions not previously examined can now be investigated more fully. The aim of this methodology is to build upa highly functionalized nitrogen heterocycle in just three steps with good yields in straightforward procedures. The new compounds bearing a substituent at the nitrogen atom and/or C-2 in the pyrrolidine ring were prepared by the De Oliveira's et al. method of iodocyclization of β-enaminoesters (De Oliveira, 1995; Ferraz et al., 1995). No modifications were made at the aromatic portion of the benzamides, maintaning the best substituents found in the literature for the best activity as D₂ and 5-HT₃ antagonists (Hogberg, 1993; Harada, 1995a). The planned and effectively synthesized compounds can now serve as entry to a more comprehensive study of SAFIR at the pyrrolidinyl ring that can be conducted in the future.