A doença de Chagas é uma das doenças parasitárias mais graves da América Latina, apresentando alto impacto sócio-econômico. Nos 21 países endémicos, estima-se que de 16 a 18 milhões de pessoas estejam infectadas pelo parasita e que ocorram, aproximadamente, 50.000 mortes a cada ano. Existem apenas dois fármacos disponíveis para o tratamento, no entanto, tais compostos apresentam alta incidência de efeitos adversos e eficácia inadequada contra a fase crônica da doença. Assim sendo, toma-se de extrema importância a pesquisa por novos compostos tripanomicidas. A alta atividade antichagásica potencial do megazol, derivado nitro-heterocíclico, já foi demonstrada. A primaquina, clinicamente utilizada em malária, também apresenta atividade tripanomicida. A latenciação de fármacos é um dos métodos de modificação molecular que tem como objetivo melhorar as características do fármaco protótipo. Diante do exposto, e devido ao ligeiro sinergismo entre primaquina e megazol, observado em ensaios in vitro com T. cruzi, o objetivo final desse trabalho foi sintetizar pró-fármaco reciproco de megazol e primaquina. Com base na especificidade da cruzipaína, protease encontrada somente no T. cruzi, planejou-se utilizar peptídio - Lys-Arg - e aminoácidos - Lys, Arg - como grupos espaçantes. Inicialmente, pró-fármaco com espaçante succínico inespecífico foi obtido para fins de comparação. No caso dos pró-fármacos recíprocos com espaçantes especificas, chegou-se à síntese dos intermediários: succinilmegazol, éster metílico do succinilmegazol, succinilprimaquina, otimizando-se a síntese de Lys(Cl-Z)-primaquina, Arg(Tos)-primaquina e Lys(Cl-Z)-Arg(Tos)-primaquina. Estes serão, posteriormente, transformados nos derivados de liberação específica potencial. O pró-fármaco com espaçante peptídico provavelmente terá melhor atividade e maior seletividade visto que o composto megazol-succinil-primaquina apresentou elevado valor de IC₅₀, em ensaios in vitro, provavelmente por não estar ocorrendo a liberação completa dos fármacos.

Chagas's disease is one of the most severe parasitoses of Latin America. According to WHO, over 16 million people are infected and about 50.000 deaths occur in endemic countries annually. Only two drugs are available: benznidazol and nifurtimox. Both are active only in the acute phase of the disease. So, the Jack of effective drugs against the disease leads to an urgent search for new antichagasic agents. Megazol is a nitro-heterocyclic compound with high potential antichagasic activity. Primaquine, clinically used in malaria, also showed tripanomicidal activity. Prodrug design is a molecular modification approach that aims to improve drug properties. Based on those facts, and due to the low sinergism between primaquine and megazol found in in vitro assays with T. cruzi, the final purpose of this work was to synthesize mutual prodrugs of those drugs. Based on the knowledge of cruzipain specificity, protease found only in T. cruzi, peptide - Lys-Arg -- and aminoacids - Lys, Arg -- were planned to be used as spacer groups. Initially, these two drugs were linked through a succinic unspecific spacer group for comparison. ln the case of specific mutual prodrugs, only the synthetic intermediates - succinylmegazol, succinylmegazol methyl ester, succinilprimaquine, Lys(Cl-Z)-primaquine, Arg(Tos)-primaquine and Lys(Cl-Z)-Arg(Tos)-primaquine, which synthesis was optimized - were obtained. These intermediates will be further transformed in specific drug delivery system. Probably, the prodrug with peptide spacer group will have better activity and higher selectivity than the succinic derivative, as expected. The biological assay carried out with megazol-succinyl-primaquine mutual prodrug showed a high value of IC₅₀, probably due to incomplete drug release.