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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.9.2003.tde-02062023-174910
Document
Auteur
Nom complet
Kerly Fernanda Mesquita Pasqualoto
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2003
Directeur
Jury
Ferreira, Elizabeth Igne (Président)
Amaral, Antonia Tavares do
Menezes, Carla Maria de Souza
Sant'Anna, Carlos Maurício Rabello de
Tavares, Leoberto Costa
Titre en portugais
Planejamento racional de tuberculostáticos com base na estrutura dos ácidos micólicos da parede celular do Mycobacterium tuberculosis
Mots-clés en portugais
Mycobacterium tuberculosis (Estudo; Farmacologia)
Antiparasitários (Planejamento)
Química farmacêutica
Resumé en portugais
Os ácidos micólicos, principais componentes da parede celular do M. tuberculosis, são alvos específicos para o planejamento de novos agentes potenciais contra a tuberculose (TB) e o estudo de seu processo biossintético é de importância fundamental no desenvolvimento de inibidores mais seletivos. À vista de tal fato, desenvolveu-se estudo utilizando técnicas de modelagem molecular (CADD) com o objetivo de contribuir para o planejamento racional de protótipos de atividade tuberculostática potencial, com base em análogos estruturais da isoniazida (INH), cujo mecanismo de ação está ligado à inibição da síntese de ácidos micólicos. Neste estudo, 37 hidrazidas, divididas em conjunto de treinamento (30 hidrazidas) e conjunto de avaliação (7 hidrazidas), submetidas ao mesmo protocolo farmacológico e com mecanismo de ação possivelmente comum ao do fármaco INH, foram investigadas por meio das técnicas de modelagem molecular (CADD): QSAR-4D IR (relação quantitativa quadridimensional entre estrutura química e atividade biológica independente do receptor) e FEFF QSAR-3D (relação quantitativa tridimensional entre estrutura química e atividade biológica com campo de força de energia livre). Na análise de QSAR-4D IR, 5.000 conformações de cada ligante foram geradas para se obter perfis de amostragem conformacional (CEP) provenientes de simulações de dinâmica molecular (DM) de 100.000 estados de trajetória registrados a cada 20 passos. Foram testados sete alinhamentos e a freqüência de ocupação de cada célula da grade (1 Å) foi computada para cada um dos sete tipos de elementos de interação farmacofórica (IPEs) para cada ligante. Estes descritores de ocupação das células da grade (GCODs) foram utilizados como variáveis independentes na construção dos modelos de QSAR-3D após o processo de redução de dados. Os modelos de QSAR-3D foram gerados e avaliados por meio de um processo de otimização que combina algoritmo genético (GA) com regressão de quadrados mínimos parciais (PLS). Na análise de FEFF QSAR-3D, utilizou-se a estrutura cristalizada da enzima enoil-acp redutase do M. tuberculosis, InhA (1zid, código de acesso no PDB), com 2,7 Å de resolução, como biomacromolécula alvo do conjunto de hidrazidas investigado. As variáveis dependentes corresponderam aos valores de concentraçõo inibitória mínima (- log MIC = pMIC) contra cepas de M. tuberculosis var. bovis à temperatura de 310 K (37 °C). As variáveis independentes dos modelos de QSAR-3D (descritores) consistem em termos de energia classificados utilizando campo de força AMBER combinado a um modelo de solvatação "hydration shell". Outros descritores como energia de HOMO e de LUMO, ClogP, momento de dipolo, volume e área superficial foram computados para o estado não-ligado dos ligantes estudados. Simulações de DM em temperaturas variadas ("warming up") e o método de aproximação da função genética (GFA) foram empregados utilizando regressão de quadrados mínimos parciais (PLS) e regressão linear multidimensional como funções de ajuste para desenvolver os modelos de FEFF QSAR-3D. De acordo com a análise de QSAR-4D IR, pôde-se constatar que a presença de grupos substituintes apoiares na porção acil dos ligantes diminui consideravelmente a atividade biológica. Substituintes nesta porção impediriam a interação do tipo π-stacking com a cadeia lateral do resíduo Phel49 do sítio de interação. Todavia, modificações na porção NAD dos ligantes (grupos apoiares, doadores e/ou aceptores de ligação de hidrogênio) permitiriam melhor interação com resíduos de aminoácido Tyr158, Met103, Pro193, lle194 e Thr196, Leu197, Thr17, Ser20, contribuindo à atividade biológica. Conforme a análise de FEFF QSAR-3D, o modelo selecionado apresentou como descritores que contribuem à atividade biológica a área superficial e o ClogP dos ligantes no estado não-ligado. Contudo, neste estudo, a análise de FEFF QSAR-3D foi limitada devido à natureza do sistema estudado e dos dados de atividade biológica semi-quantitativos.
Titre en anglais
Planejamento racional de tuberculostáticos com base na estrutura dos ácidos micólicos da parede celular do Mycobacterium tuberculosis
Mots-clés en anglais
Mycobacterium tuberculosis (Estudo; Farmacologia)
Antiparasitários (Planejamento)
Química farmacêutica
Resumé en anglais
Mycolic acids, the major components of the cell wall of M. tuberculosis, are attractive targets for the rational design of new antituberculosis agents. The knowledge of their biosynthetic pathways is really important for developing inhibitors more potent to treat tuberculosis (TB). With the purpose of contributing for rational drug design of tuberculostatic leads, a mechanism-based study using molecular modeling (CADD) was performed with analogs of isoniazid (INH), drug that acts on mycolic acid biosynthesis. ln this study, a set of 37 hydrazides (a training set of 30 hydrazides, and a test set of 7 hydrazides), which were evaluated with the same biological essay, and, probably, would act like the lead INH, were investigated using the molecular modeling formalisms (CADD): RI 4D-QSAR (receptor-independent four-dimensional quantitative structure-activity relationship) and RD FEFF 3D-QSAR (receptor-dependent free energy force field three-dimensional quantitative structure-activity relationship). Considering the 4D-QSAR analysis, 5,000 conformations of each molecule of training set were sampled to generate a conformational ensemble profile (CEP), from a molecular dynamic simulations (MDS) of 100,000 steps trajectory states, recorded every 20 steps. Seven trial alignments were tested, and the frequency of occupation of each grid cell space (1 Å) was computed for each of seven types of interaction pharmacophore elements (IPEs) of each ligand. These grid cell occupancy descriptors (GCODs) were used as independent variables in constructing (3D)-QSAR models after data reduction. The 3D-QSAR models were generated and evaluated by a scheme that combines a genetic algorithm (GA) optimization with partial least squares (PLS) regression. FEFF QSAR-3D analysis was used to construct ligand-receptor binding models for a set of hydrazides investigated, and the molecular target used was a crystallized structure of the enoyl-acp reductase enzyme from M. tuberculosis, InhA, (1zid, entry PDB code), at 2.7 Å resolution. The dependent variable of the 3D-QSAR models is the minimum inhibitory concentration (-log MIC = pMIC) against strains of M. tuberculosis var. bovis at 310 K (37 °C) temperature. The independent variables of the 3D-QSAR models (the descriptors) are scaled energy terms of a modified first-generation AMBER force field combined with a hydration shell aqueous solvation model. Other descriptors as the HOMO. LUMO, ClogP, dipole. volume, and superficial area were computed for the unbound state of the ligands studied. Multiple temperature molecular dynamics simulation (MOS) (warming up technique) and the genetic function approximation (GFA) were employed using partial least square (PLS) and multidimensional linear regression as the fitting functions to develop FEFF 3D-QSAR models for the binding process. According to RI 40-QSAR analysis, the presence of nonpolar groups in the acyl moiety of the ligands decreased the biological activity considerably. Groups of atoms in this position would prevent an π-stacking interaction with the side chain of Phe 149 of the active site. However, molecular modifications in the NAD moiety of the ligands (nonpolar groups, hydrogen bond donor and/or acceptor groups) would improve the interaction with the amino acid residues Tyr/58, Met103, Pro 193, lle 194, and Thr196, Leu197, Thr17, Ser20, increasing the biological activity. Considering FEFF 3D-QSAR analysis. the model selected presented the superficial area and ClogP of the unbound ligands as descriptors which improved the biological activity. Nevertheless, in this study, FEFF 3D-QSAR was limited by the nature of the system studied and the biological activity data, which were semi-quantitative data.
 
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Date de Publication
2023-06-02
 
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