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Thèse de Doctorat
DOI
10.11606/T.9.2016.tde-26072016-164413
Document
Auteur
Nom complet
Martina Rudnicki
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
São Paulo, 2009
Directeur
Jury
Abdalla, Dulcineia Saes Parra (Président)
Engler, Silvya Stuchi Maria
Krieger, Jose Eduardo
Moreno, Fernando Salvador
Navarrete, Luis Antonio Salazar
Titre en portugais
Neoangiogênese na aterosclerose: modulação por lípides nitrados
Mots-clés en portugais
Arigiogênese
Arteriosclerose
Bioquímica clínica
Células endoteliais
Doadores de NO
HIF-1α - fator induzível por hipóxia -1α
Lipídeos (Metabolismo;Determinação)
Lípides nitrados
Migração
Óxido nítrico (Metabolismo)
Resumé en portugais
Lípides nitrados (NO2-FA) são apontados como uma nova classe de mediadores lipídicos, podendo atuar como reservatórios endógenos de óxido nítrico (NO) bem como moduladores pluripotentes de sinalização celular. Recentemente, tem sido sugerido que os doadores de NO estariam envolvidos na regulação da angiogênese. Evidências contundentes indicam ainda que o processo de neovascularização poderia contribuir para a patogênese de uma serie de condições clínicas, entre elas a aterosclerose. Contudo, apesar de diversos estudos terem explorado os efeitos biológicos dos NO2-FA, os efeitos destes compostos sobre o processo de angiogênese não haviam sido descritos. Dessa maneira, o presente trabalho investigou os efeitos dos NO2-FA (derivados da nitração do ácido linoléico e oléico) noprocesso de angiogênese. Demonstrou-se que os NO2-FA podem atuar como mediadores pró-angiogênicos. Este efeito foi caracterizado em células endoteliais humanas, assim como, em modelos ex vivo e in vivo. Nas células endoteliais, observou-se que os No2-FA não influenciaram a proliferação ou a viabilidade celular, ao passo que estimularam a migração. Demonstrou-se também que os NO2-FA podem modular o brotamento ex vivo de novos vasos, em cultura de anéis de aorta de rato, bem como o processo angiogênico in vivo observado na membrana corioalantóica de embrião de galinha. Adicionalmente, os NO2-FA induziram a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que é o principal mediador do processo de angiogênese. Em relação ao mecanismo de ação, os achados sugerem que os efeitos demonstrados seriam via mecanismos dependentes de NO, uma vez que foram abolidos na presença de um seqüestrador de NO, enquanto concentrações equivalentes dos lípides precursores não demonstraram qualquer influência nas condições experimentais utilizadas neste estudo. Por fim, os efeitos pró-angiogênicos dos NO2-FA foram mediados pela estabilização da proteína do fator induzível por hipóxia -1α (HIF-1α), uma vez que estes compostos promoveram acúmulo desta proteína e falharam em demonstrar efeitos indutores em células knockdown para o gene HIF-1α. Em conjunto, estes resultados indicam que os NO2-FA podem modular a migração de células endoteliais e estimular o processo de angiogênese resultante da ativação de HIF-1a via mecanismo dependente de NO.
Titre en anglais
Neoangiogenesis in atherosclerosis: modulation through nitrated Iipids
Mots-clés en anglais
NO donors
Angiogenesis
Arteriosclerosis
Clinical chemistry
Endothelial cells
HIF-1α- hypoxia inducible factor-1α
Lipids (Metabolism; Determination)
Migration
Nitrated lipids
Nitric oxide (Metabolism)
Resumé en anglais
Nitrated lipids (NO2-FA) are described as a new class of Iipid mediators that are able to act as endogenously nitric oxide (NO) reservoirs as well as pluripotent cell signaling modulators. Furthermore, recent findings suggest that NO donors could be involved in the regulation of angiogenesis. Compelling evidence also indicate that the neovascularization process might contribute to the pathogenesis of many clinical conditions, such as atherosclerosis. However, although several studies have explored the NO2-FA biological properties, the effects of these compounds on the angiogenic process remain unknown. Hence, the present study investigated the effects of the NO2-FA (derivates from the nitration of Iinoleic and oleic acids at physiological concentrations) on angiogenesis processo It is demonstrated that the No2-FA could act as pro-angiogenic mediators. This effect was observed not only in human endothelial cells but also in ex vivo and in vivo models. Using endothelial cells, it is showed that NO2-FA failed to affect cell proliferation ar influence cellular viability, but significantly stimulated cell migration. It was also found that the NO2-FA might modulate the ex vivo sprouting of new vessels as well as the in vivo angiogenic process, while inducing the expression of the vascular endothelial growth factor, the main mediator of angiogenesis. The data are consistent with the hypothesis that the observed effects mediated by NO-dependent mechanisms, since the presence of a NO scavenger abrogated the induced effects, whereas equimolar concentrations of its precursors, showed no effect on angiogenesis under our experimental conditions. Finally, the pro-angiogenic effects of NOrFA were mediated by the stabilization of the hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) protein, because these compounds increased the protein amount and failed to show inductive effects in HIF-1α knockdown cells. Taken together, these findings indicated that NO2-FA might modulate the endothelial cell migration and stimulate the process of angiogenesis by the HIF-1α induction through a NO-dependent mechanism.
 
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Date de Publication
2016-07-26
 
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