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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.9.2017.tde-01092017-150623
Document
Author
Full name
Elaine Hatanaka
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2005
Supervisor
Committee
Campa, Ana (President)
Curi, Rui
Fortes, Zuleica Bruno
Garcia, Primavera Borelli
Zanella, Maria Teresa
Title in Portuguese
Amilóide sérica A: ação sobre leucócitos e possível participação na manutenção do estado inflamatório crônico no diabetes
Keywords in Portuguese
Bioquímica celular
Diabetes mellitus (Estudo clínico)
Patologia Celular
Patologia clínica(Estudo)
Abstract in Portuguese
A proteína de fase aguda, amilóide sérica A (SAA), exerce função importante na resposta inflamatória, estimulando a expressão e a liberação de TNF-α, IL-8 e IL-1β em neutrófilos e células mononucleares (1, 2, 3, 4). Visando obter mais informação sobre o processo, estudamos as vias de sinalização envolvidas na liberação dessas citocinas, após as células serem estimulas com SAA. Para tal, avaliamos o efeito de alguns inibidores da cascata de sinalização e evidenciamos indiretamente a participação das proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPK) e da fosfatidil inositol 3 quinase (PI3K) (2, 3). Com a utilização de inibidores específicos, observamos que há inibição da liberação de IL-8 quando utilizamos um antagonista da proteína Gi e observamos também a participação do fator de transcrição, NF-KB na liberação de IL-8 e TNF-α promovida por SAA. Utilizando pacientes deficientes no sistema NADPH oxidase, ou seja, portadores da doença granulomatosa crônica (DGC) mostramos que não havia a participação desse sistema na síntese e liberação dessas citocinas, visto que observamos hiper-sensibilidade nos neutrófilos desses pacientes, com uma maior produção de TNF-α e de IL-8, tanto em células estimuladas e não estimuladas (5). As concentrações séricas de SAA e IL-8 nos pacientes estudados apresentaram-se também aumentados em relação ao grupo controle. Adicionalmente SAA apresenta outro efeito pró-inflamatório, demonstramos que ela é capaz de tornar neutrófilos mais responsivos a estímulo opsonizado (6). Este conjunto de dados nos levou a acreditar na possibilidade da SAA exercer uma função importante na progressão de doenças crônicas, que se caracterizam pelo aumento permanente da SAA sérica. Neste sentido estudamos o efeito da SAA no diabetes mellitus tipo 2 e mostramos que neutrófilos e células mononucleares desses pacientes quando estimuladas por SAA têm um aumento na liberação de IL-8 e IL-1β e um aumento na quimiotaxia quando comparadas com células do grupo controle. Desta forma acreditamos que SAA contribua na manutenção do estado inflamatório crõnico no diabetes e no aparecimento de complicações vasculares.
Title in English
Serum amyloid A: action on leukocytes and possible participation in the maintenance of the chronic inflammatory state in diabetes
Keywords in English
Cell biochemistry
Cellular pathology
Clinical pathology (Study)
Diabetes mellitus (Clinical study)
Abstract in English
We previously described that the acute phase protein serum amyloid A (SAA) is a potent stimulus for the expression and release of TNF-α, IL-8 and IL-1β(1, 2, 3, 4). The signaling involved in this process was here studied through the effect of signaling inhibitors. The participation of MAPK, PI-3K pathways, Gi protein coupled receptors and the NF-kB on the signaling cascade was indirect evidenced (2, 3). The NADPH oxidase system seems to be not required in the release of cytokines promoted by SAA because neutrophils from patients with Chronic Granulomatous Disease (CGD - NADPH system deficiency) also responded to SAA. Indeed neutrophils from CGD patients release larger amounts of IL-8 and TNF-α than neutrophils from control individuals, under basal and stimulated conditions (5). Moreover SAA showed to be a priming agent rendering the neutrophils more responsive to opsonized particles (6). These data reinforce our hypothesis that SAA has a participation in the progression of chronic diseases in wich the serum concentration of this protein is permanently increased. To evaluate the proinflammatory character of SAA we choosen diabetes mellitus type 2. This study makes the novel observation that neutrophils and mononuclear cells of diabetics were more responsive to SAA in the induction of the proinflammatory cytokine IL-1β and the proangiogenic and chemotactic protein IL-8 secretion. Cell migration wa also increased. It is well known that patients with diabetes mellitus have an increased prevalence of vascular disease and correlation exists between the increased prevalence of vascular disease and cytokine production. Thus, we believe that the hyperresponsivity of leukocytes to SAA may be relevant to the proinflammatory conditions associated to vascular complications in diabetic patients.
 
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Publishing Date
2017-09-01
 
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