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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.9.2017.tde-26012017-123209
Document
Author
Full name
Eduardo De Carli
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
São Paulo, 2016
Supervisor
Committee
Colli, Celia (President)
Domingos, Claudia Regina Bonini
Fock, Ricardo Ambrosio
Cozzolino, Silvia Maria Franciscato
Figueiredo, Maria Stella
Title in Portuguese
Avaliação de variantes do gene TMPRSS6 e sua relação com o status de ferro em condições de eritropoese normal e aumentada
Keywords in Portuguese
β-talassemia menor
Biodisponibilidade
Interação gene-dieta
Abstract in Portuguese
Introdução: A deficiência de ferro é frequente entre mulheres na idade reprodutiva e é considerada problema de saúde pública mundial. Por outro lado, patologias associadas com aumentada atividade eritropoética e sobrecarga de ferro, como as talassemias e a anemia falciforme, estão entre as doenças monogênicas mais frequentes em muitas populações. Os genes HFE e TMPRSS6 codificam as proteínas hemocromatose hereditária (HFE) e matriptase-2 (MT2) que, no fígado, modulam a produção de hepcidina, o hormônio regulador central do metabolismo de ferro. O objetivo deste estudo foi avaliar a relação entre o consumo alimentar de ferro, as variantes rs855791 (MT2736V), rs4820268 (MT2521V), rs1799945 (HFE63D) e rs1800562 (HFE282Y) e o status corporal do mineral entre mulheres com atividade eritropoética normal (aparentemente saudáveis) ou levemente aumentada (com β-talassemia menor). Casuística e métodos: Inicialmente, foram incluídas 127 estudantes universitárias na idade reprodutiva (18 a 42 anos) e em aparente balanço estacionário do ferro corporal (necessidades fisiológicas e consumo alimentar de ferro pouco variáveis há pelo menos 12 meses). Em um segundo estudo, foram incluídos 33 casos de β-talassemia menor (18 na pós-menopausa), registrados em serviços de hematologia de dois hospitais de São Paulo-SP e um de Sorocaba-SP. Essas foram pareadas com 66 controles, segundo idade, índice de massa corporal, status reprodutivo e uso de anticoncepcionais hormonais. A partir de inquéritos feitos com registros alimentares ou recordatórios de 24 horas foi estimado o consumo de ferro total e biodisponível. Amostras de sangue foram utilizadas para a extração de DNA e determinações de ferritina sérica, saturação da transferrina e hemoglobina. As genotipagens do TMPRSS6 e do HFE foram realizadas por PCR em tempo real. Resultados: Considerando as 226 mulheres avaliadas, as frequências dos alelos MT2736V, MT2521D, HFE63D e HFE282Y foram estimadas em 40,3%, 44,0%, 16,3% e 1,5% respectivamente. No primeiro estudo, foi estimada média de consumo de ferro 10 de 10,9 mg/dia e prevalência de deficiência do mineral de 12,6%. Estimativas de consumo de ferro biodisponível, mas não de ferro total, foram correlacionadas com os valores de ferritina e saturação da transferrina. As associações entre a biodisponibilidade dietética de ferro e seus biomarcadores foram especialmente evidentes entre as carreadoras da variante HFE63D, indicando uma significante interação gene-nutriente. Por outro lado, valores relativamente menores de saturação da transferrina foram associados à presença do alelo MT2736V, independentemente do consumo de ferro biodisponível. Mulheres com β-talassemia menor e suas controles não diferiram quanto à frequência das variantes TMPRSS6 e HFE ou à biodisponibilidade dietética de ferro. Na pós-menopausa, a β-talassemia menor foi associada com valores duas vezes maiores de ferritina, 20% maiores de saturação da transferrina e com probabilidade 3,5 vezes maior de hiperferritinemia. Entretanto, para casos e controles na idade reprodutiva, foi estimada probabilidade de inadequação do consumo de 20,7% e prevalências de deficiência do mineral de 13,3% e 10,0%, respectivamente. Entre essas mulheres, o genótipo positivo ou negativo para a variante MT2736V foi também associado com diferenças nas médias de saturação da transferrina. No entanto, o contraste nesses valores foi relativamente maior entre as mulheres com β-talassemia menor. Além disso, mais acentuada hipocromia acompanhou a presença da variante MT2736V nessa condição. Conclusão: Os achados sugerem que, entre mulheres com eritropoese normal ou com β-talassemia menor, a variante MT2736V não afeta tão fortemente as reservas de ferro corporal como faz a adequação do consumo desse mineral. Ainda assim, a variante HFE63D pode modificar a relação da biodisponibilidade de ferro com seu status corporal e, portanto, ser um importante marcador preditivo de resposta diferencial à dieta. A variante MT2736V foi associada com menor disponibilidade de ferro na circulação de mulheres na idade reprodutiva e, entre aquelas com β.;-talassemia menor, com indício de acentuada alteração morfológica dos eritrócitos.
Title in English
Evaluation of TMPRSS6 genetic variants and its relationship with iron status of women with normal and increased erythropoiesis.
Keywords in English
β-thalassemia minor
Bioavailability
gene-diet interaction
Abstract in English
Introduction: Iron deficiency is common among women at childbearing age and it is regarded as a worldwide public health issue. On the other hand, disorders associated with increased erythropoietic activity and iron overload, such as thalassemias and sickle cell disease, are among the most frequent Mendelian diseases in many populations. HFE and TMPRSS6 genes encode the hereditary hemochromatosis protein (HFE) and the matriptase-2 (MT2) both of which modulate the hepatic production of hepcidin, the main hormone regulator of iron metabolism. The aim of this study was to evaluate the relationship among dietary iron intake, rs855791 (MT2736V), rs4820268 (MT2521D), rs1799945 (HFE63D) and rs1800562 (HFE282Y) genetic variants and body iron status of women with normal (apparently healthy) or slightly increased (β-thalassemia minor) erythropoietic activity. Casuistic and methods: Initially, 127 university students at childbearing age (18 to 42 years old) and with steady state body iron (few variations on physiological requirements and dietary iron intake at least for the last 12 months) were included. In a second study, it was included 33 cases of β-thalassemia minor (18 of them post-menopaused) registered in Hematology Services from two hospitals from São Paulo-SP and one from Sorocaba-SP. They were paired with 66 controls by age, body mass index, reproductive status and hormonal contraceptive use. Using food diaries or 24 hours food recalls, total and bioavailable dietary iron intakes were estimated. Blood samples were used for DNA extraction and for determinations of ferritin, transferrin saturation with iron and hemoglobin. TMPRSS6 and HFE genotyping were performed by real time PCR. Results: Considering all the 226 women studied, the allelic frequencies of MT2736V, MT2521D, HFE63D e HFE282Y genetic variants were em 40.3%, 44.0%, 16.3% e 1.5%, respectively. In the first study, a total dietary iron intake of 10.9 mg/day and an iron deficiency prevalence of 12.6% were estimated. There were correlations among ferritin and transferrin saturation values with estimates of bioavailable, but not of total dietary iron intake s. Associations between dietary iron bioavailability and iron biomarkers were especially evident among carriers of HFE63D variant, indicating a significant gene-diet interaction. On the other hand, lower levels of transferrin saturation were associated with the presence of MT2736V variant allele, irrespective of bioavailable iron intake. TMPRSS6 and HFE variants frequencies and dietary iron bioavailability estimates did not differ between women with β-thalassemia minor and their controls. Among postmenopausal women, β-thalassemia minor was associated with two times higher ferritin values, 20% higher transferrin saturation values and 3.5 times higher chance for hiperferritinemia. However, among cases and controls at childbearing age, it was estimated a probability of inadequacy in the dietary iron intake of 20.7% and iron deficiency prevalences of 13.3% and 10.0%, respectively. Among these women, a positive or negative genotype for MT2736V was also associated with differences in transferrin saturation. Nevertheless, the contrast between these values was relatively higher among women with β-thalassemia minor. Moreover, a more accentuated hypochromia accompanied the presence of the MT2736V variant in this condition. Conclusions: Our findings suggest that, among women with normal erythropoiesis or β-thalassemia minor, the presence of the MT2736V variant does not strongly impact the body iron stores as does dietary iron adequacy. Nevertheless, the HFE63D variant may modify the relationship between the dietary iron bioavailability and the body iron status. Therefore, it might be an important predictive marker of women's differential response to diet. The MT2736V variant was associated with lower availability of circulating iron in women at childbearing age and, among those with β-thalassemia minor, with suggestive accentuated morphological alteration of erythrocytes.
 
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Publishing Date
2017-03-13
 
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